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    急性腎損傷（AKI）是一種涉及多學(xué)科的臨床常見危重病，由多種病因造成腎功能在短期內(nèi)急性減退。急性腎小管壞死（ATN）是最常見的AKI,為不同原因（如缺血、藥物、毒素等）導(dǎo)致的腎小管上皮損傷，亦為狹義的AKI.
 

    以往認為AKI是一個自愈性疾病，近年來的研究顯示，AKI 可導(dǎo)致腎臟不完全修復(fù)、持續(xù)慢性炎癥和進展性纖維化，從而導(dǎo)致慢性的器官功能喪失。

    不同研究報道，約30%--70%的AKI 存活病例進展為慢性腎臟?。–KD），約17%的AKI患者1 年內(nèi)進展至終末期腎臟?。‥SRD）。其中，重度損傷、持續(xù)存在的致病因素，以及反復(fù)發(fā)生損傷是AKI進展至CKD的臨床高危因素。

    長期以來AKI臨床始終沿襲支持對癥的治療原則，靜待腎臟病變自身的轉(zhuǎn)歸，迄今為止尚無任何有效治療措施可以減輕組織損傷、促進修復(fù)、防止慢性纖維化的發(fā)生。AKI 時組織損傷和修復(fù)的相關(guān)機制已經(jīng)成為國際腎臟病界的研究熱點，旨在尋找治療靶點以改善發(fā)生AKI的腎功能預(yù)后。

    一、急性腎損傷的組織損傷機制

    （一）腎小管上皮損傷

    腎小管上皮細胞是AKI 的主要受損細胞。在缺血、毒素等損傷下，腎小管上皮細胞發(fā)生變性、凋亡、壞死、脫落。腎小管基底膜成為管腔內(nèi)濾出液與管周間質(zhì)之間的唯一屏障。

    通透性的增加導(dǎo)致腎小球濾過液的回滲。脫落的腎小管上皮細胞碎片結(jié)合Tamm-Horsfall 蛋白和纖粘連蛋白，形成管型堵塞管腔，增加管腔內(nèi)壓力，并且從尿中排出，從而成為人類AKI 的尿檢特征之一。

    損傷的腎小管上皮通過釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）， 白細胞介素-8（IL-8）， IL-6, IL-1β、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），活化T 細胞表達與分泌調(diào)節(jié)因子（RANTES） 等炎癥和趨化因子參與炎癥細胞的趨化與活化過程，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重。

    此外，腎小管上皮細胞還可表達天然免疫反應(yīng)受體（TLR-2和TLR-4）、 補體，以及補體受體和共**分子，進一步調(diào)節(jié)T 淋巴細胞的活化。敲除TLR4 或TLR2 基因在小鼠急性缺血/ 再灌注或毒性腎損傷模型中具有顯著的保護作用。

    在產(chǎn)生和釋放炎性介質(zhì)并促進炎癥反應(yīng)之外，腎小管上皮細胞還可以表達主要組織相容性復(fù)合體II（majorhistocompatibility complex class II, MHC II）分子從而向T- 淋巴細胞呈遞抗原，或者通過表達共**分子如B7-1 和 B7-2 與T- 淋巴細胞表面CD28相作用，促進后者細胞因子的釋放。

    （二）微血管內(nèi)皮損傷

    在AKI的損傷性病變中，一個非常重要卻往往被忽略的環(huán)節(jié)即為腎小管周圍微血管（PTC）內(nèi)皮的損傷。AKI時，急性缺血/ 再灌注、各種毒素以及炎癥性損傷均會導(dǎo)致腎小管間質(zhì)的微血管內(nèi)皮功能以及結(jié)構(gòu)受損，通過以下機制加重微環(huán)境的缺血以及炎癥反應(yīng)：產(chǎn)生血管收縮/ 舒張因子失衡致使局部血流量減少；

    表達趨化分子、粘附分子增加，引起白細胞粘附和聚集，微血栓形成，進一步減少血流量，并促進局部發(fā)生炎癥反應(yīng)；內(nèi)皮表面多糖蛋白復(fù)合物（glycocalyx）丟失、細胞骨架肌動蛋白結(jié)構(gòu)破壞、細胞間連接毀損，微血管通透性增加，液體外滲致腎間質(zhì)水腫和加重炎癥反應(yīng)。

    在AKI 的人類腎活檢組織或動物模型的腎組織中，電子顯微鏡下可以觀察到PTC內(nèi)皮細胞腫脹、胞漿內(nèi)空泡形成、細胞損傷后的基底膜反應(yīng)性增生、毛細管腔內(nèi)炎癥細胞的粘附、聚集以及穿越。

    （三）免疫炎癥反應(yīng)介導(dǎo)組織損傷

    AKI 的免疫炎癥反應(yīng)由天然免疫和獲得性免疫反應(yīng)共同參與，二者在組織損傷與修復(fù)過程中均具有雙刃劍效應(yīng)，其復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)遠未闡明。

    天然免疫反應(yīng)系統(tǒng)包括中性粒細胞、單核巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和自然殺傷T細胞。在AKI 發(fā)生組織損傷時，腎小管上皮細胞發(fā)生損傷、壞死，釋放大量促炎癥因子，同時血管內(nèi)皮受損，通透性增加，天然免疫反應(yīng)的效應(yīng)細胞以非抗原特異性的形式迅速趨化并遷移至損傷局部，吞噬壞死細胞，清除內(nèi)源性抗原。

    然而，在此過程中炎癥效應(yīng)細胞進一步活化，釋放大量炎性介質(zhì)，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)放大以及腎小管上皮細胞進一步損傷和增殖受抑。因此，在AKI的急性細胞損傷階段，天然免疫炎癥反應(yīng)成為重要的致病機制之一。

    獲得性免疫反應(yīng)系統(tǒng)由特異性抗原激活，包括樹突狀細胞的成熟與抗原呈遞、T 淋巴細胞增殖與活化，以及T-B淋巴細胞之間的相互作用。在AKI時，獲得性免疫反應(yīng)發(fā)生略晚于天然免疫反應(yīng)，但是在急性損傷期和修復(fù)期均具有重要的調(diào)控作用。

    近年來，針對AKI 的炎癥反應(yīng)調(diào)控開展了大量的研究?？傮w而言，直接或間接控制炎癥反應(yīng)強度均可以顯著減輕AKI 動物模型的腎臟損傷程度，表現(xiàn)為血清肌酐水平的相對下降和腎小管壞死程度的減輕。

    例如，去除、抑制或拮抗中性粒細胞、單核巨噬細胞、自然殺傷T 細胞、T 細胞、B細胞以及C5a,均可不同程度地保護實驗動物的急性腎臟損傷。

    新近的研究發(fā)現(xiàn)，輔助性T淋巴細胞（CD4+CD25+FoxP3+,Treg）通過分泌IL-10 抑制天然免疫炎癥反應(yīng)，從而對急性缺血/ 再灌注腎損傷的小鼠模型起保護作用。

    此外，在急性缺血/ 再灌注腎損傷小鼠模型中，去除CD11c（+） F4/80（+） 的樹突狀細胞會導(dǎo)致更為嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和腎小管上皮細胞壞死以及腎功能損害，提示此類細胞亦具有抑制炎癥反應(yīng)的保護性作用。

    二、急性腎損傷的組織修復(fù)機制

    （一） 急性腎損傷的完全性修復(fù)

    通常情況下，腎小管上皮細胞在急性損傷后具有強大的增殖再生能力。動物實驗證實，AKI時健存的腎小管上皮細胞發(fā)生去分化、移行、進入有絲分裂周期進行增殖，進而再分化并且重建正常上皮結(jié)構(gòu)。

    在人類和實驗動物的急性腎小管壞死腎組織中，均可觀察到大量再生的腎小管上皮細胞。因此，腎臟在理論上具有急性損傷后完全修復(fù)的特性和潛力。

    與上皮細胞增殖同時出現(xiàn)的是纖維化相關(guān)基因的表達，包括TGF-β1、結(jié)締組織生長因子（connective tissue growth factor,CTGF）、α- 平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscleactin, α-SMA）以及膠原成分。

    纖維化相關(guān)基因的表達在損傷后3--5 d 達高峰，大約兩周后降至正?；€水平；肌成纖維細胞的聚集在損傷后2 周逐漸減少，在術(shù)后6 周基本消失，僅有小灶狀的殘留。

    至此，急性損傷的腎組織經(jīng)歷了損傷、修復(fù)和重塑的階段，完成“ 再生性修復(fù)”過程，重建了具有正常結(jié)構(gòu)與功能的腎臟。其中，腎小管上皮細胞的正常增殖反應(yīng)與纖維性修復(fù)的適度調(diào)控是關(guān)鍵。

    （二） 急性腎損傷的不完全性修復(fù)

    臨床病例中，AKI 可以導(dǎo)致腎臟的不完全修復(fù)，病人直接進入CKD甚至ESRD.其病生理的本質(zhì)改變使腎臟發(fā)生了不可逆的纖維化。其中，腎小管上皮、微血管內(nèi)皮、炎癥細胞是AKI后組織修復(fù)調(diào)控的三個重要環(huán)節(jié)。

    1. 腎小管上皮增殖細胞周期障礙啟動腎間質(zhì)纖維化：

    細胞周期是保證細胞正常增殖的過程，受到精密的調(diào)控。近年來，AKI 時腎小管上皮細胞周期調(diào)控及在腎臟修復(fù)中的作用受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

    動物研究表明，在嚴(yán)重缺血、毒素和持續(xù)性炎癥反應(yīng)下，增殖的腎小管上皮細胞發(fā)生DNA損傷，激活蛋白激酶ATM（ataxiatelangiectasiamutated），啟動P53/P21 通路，引起腎小管上皮細胞周期停滯于G2/M 期，進而激活細胞內(nèi)JNK/c-Jun 信號通路，啟動促纖維化生長因子（TGF-β1 和CTGF）的基因轉(zhuǎn)錄以及蛋白合成與分泌，導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化。

    在急性缺血/ 再灌注小鼠模型，Stmn 基因（參與G2 期向M期過渡的調(diào)控）缺陷亦可導(dǎo)致腎功能延遲恢復(fù)和腎間質(zhì)纖維化。針對細胞周期調(diào)節(jié)蛋白調(diào)控，可以減輕AKI小鼠模型的腎臟纖維化。

    P53 基因敲除或采用P53特異性拮抗性抗體30 可以減少單側(cè)缺血再灌注小鼠腎損傷模型中的腎小管上皮細胞G2/M 阻滯，顯著減輕腎臟纖維化程度；在部分腎切除慢性腎病模型中，P21 基因敲除小鼠的腎間質(zhì)纖維化明顯受抑，且患鼠不發(fā)生慢性腎功能不全。應(yīng)用特異性JNK 抑制劑對G2/M 阻滯下游信號通路進行阻斷，亦可減少纖維化的發(fā)生。

    2. 腎小管周圍微血管持續(xù)性損傷導(dǎo)致纖維化：

    與腎小管上皮細胞不同的是，微血管內(nèi)皮再生能力差，在病變的腎組織內(nèi)很難檢測到處于增殖狀態(tài)的腎小管周微血管內(nèi)皮細胞，并且AKI后往往存在持續(xù)的管周微血管網(wǎng)喪失，其發(fā)生機制尚不完全明確。

    正常情況下，腎小管上皮細胞為促血管生成因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的主要來源，參與微血管正常結(jié)構(gòu)和功能的調(diào)控。在AKI 時，受損的腎小管上皮表達VEGF 明顯減低，而抗血管生成因子如ADAMTS-1 水平增加。

    因此，損傷嚴(yán)重的微血管內(nèi)皮細胞難以修復(fù)和再生。目前有觀點認為，AKI時腎小管旁微血管的管周細胞（pericyte）脫離微血管，進入腎間質(zhì)參與腎間質(zhì)肌成纖維細胞的形成和增殖，從而對微血管失去原有的支撐作用，進一步導(dǎo)致管周毛細血管網(wǎng)密度減低。

    微血管密度減低導(dǎo)致腎小管間質(zhì)持續(xù)性慢性缺氧，直接影響腎小管上皮的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的**，加重腎小管損傷、抑制再生性修復(fù)，從而促進腎間質(zhì)纖維化的發(fā)展。如何促進內(nèi)皮細胞修復(fù)、重建微循環(huán)系統(tǒng)是改善AKI腎臟預(yù)后的重要環(huán)節(jié)，也是具有發(fā)展?jié)摿Φ男轮委煼较颉?br />
    在急性缺血/ 再灌注腎損傷結(jié)合鹽敏感性高血壓致慢性腎病大鼠模型中，早期應(yīng)用VEGF121 可以明顯減少AKI后期的PTC血管網(wǎng)丟失、減輕腎臟纖維化程度。

    此外，造血干細胞/血管內(nèi)皮祖細胞治療可以通過旁分泌VEGF、肝細胞生長因子以及**-1等，促進損傷的內(nèi)皮細胞修復(fù)，減輕AKI后續(xù)的腎臟纖維化。

    目前，少有研究觀察AKI 后期修復(fù)與纖維化發(fā)生階段的免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控狀態(tài)。就理論而言，通過調(diào)控炎癥反應(yīng)減輕急性組織損傷的程度，可促進腎臟的再生性修復(fù)、減少后期纖維化的發(fā)生。

    但是，如果能夠進一步了解修復(fù)階段的免疫調(diào)控機制，則有望尋找對抗后期纖維化的新的治療方向。目前僅有的幾個相關(guān)研究主要集中在單核/ 巨噬細胞。

    在單側(cè)急性缺血再灌注- 對側(cè)腎切除AKI 大鼠模型，4--8 周時出現(xiàn)明顯的腎間質(zhì)纖維化，應(yīng)用氯磷酸鈉（clodronate）去除巨噬細胞可以顯著減輕組織損傷和后期的腎間質(zhì)纖維化。

    然而，去除巨噬細胞的效應(yīng)具有時相依賴性：在術(shù)前去除可以減輕腎臟炎癥和損傷，而在術(shù)后3--5 d 時去除巨噬細胞則會延緩腎小管的增殖和修復(fù)。

    進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在腎組織急性損傷的初始48 h 內(nèi)，iNos- 陽性的促炎癥型（M1）巨噬細胞首先趨化募集至局部組織，分泌炎性介質(zhì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的放大和組織的進一步損傷；

    而精氨酸酶1- 和甘露糖受體陽性的非炎癥型（M2）巨噬細胞在急性腎損傷后3 d出現(xiàn)于局部腎組織，5--7 d顯著增多，此類細胞表達IL-10而具有抗炎癥和促進修復(fù)的作用。

    AKI后的免疫炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)非常復(fù)雜，我們只知冰山一角。而對于損傷后期的修復(fù)以及纖維化過程中的免疫反應(yīng)狀態(tài)及調(diào)控機制所知更少，迫切需要深入的研究及探索。

    總之，AKI的組織損傷與修復(fù)過程由復(fù)雜的多種機制、多種效應(yīng)細胞共同參與。腎小管上皮細胞、微血管內(nèi)皮細胞和炎癥細胞是這一復(fù)雜體系的三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

    理想的AKI 治療應(yīng)該包括減輕組織損傷、促進腎組織修復(fù)和改善器官預(yù)后，以實現(xiàn)真正意義的“治愈”AKI.深入探討AKI 損傷與修復(fù)的相關(guān)機制、尋找更多的治療靶點是該領(lǐng)域的研究焦點。此外，目前的研究大多局限于動物實驗，相關(guān)的機制尚需在人類疾病中證實。