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    卷首語：靶向治療顯示出提高晚期胃癌目前較差的預(yù)后的潛力。2014年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會年會上，德國萊比錫大學(xué)醫(yī)院癌癥中心主任、腫瘤科教授Florian Lordick博士強調(diào)了該疾病目前和新興的靶向治療。后來，歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）中胃食管工作組主任、現(xiàn)任EORTC 胃腸道腫瘤工作組秘書的Lordick教授與Medscape的Linda Brookes談?wù)摿怂J為的新藥研制中最有希望的靶點。在之前報道的《胃癌靶向治療前景展望之抗HER-2治療》一文中，詳細介紹了抗HER-2治療胃癌的最新進展，這里將繼續(xù)介紹胃癌靶向治療其他靶點的研究進展。

    一些沒有擊中死點的靶向治療

    到目前為止，表皮生長因子受體（EGFR）靶向治療在胃癌中還未成功。Lordick教授說道，大樣本的跨國的EGFR靶向治療研究顯示其在其他疾病中有效，最好的例子就是結(jié)直腸癌，我們有有效的直接抗EGFR抗體西妥昔單抗和帕尼單抗。不幸的是，胃癌治療的EXPAND和REAL3試驗顯示，在化療中增加西妥昔單抗或帕尼單抗都未能延長生存期。

    然而，EXPAND和REAL3試驗都未在生物標志物選擇的患者群體中進行。他強調(diào)說。我們未根據(jù)免疫組織化學(xué)或熒光原位雜交技術(shù)確定的EGFR的突變狀態(tài)對患者進行分層。因此，我們還不知道如何選擇適合EGFR治療的胃癌患者。每個試驗的回顧性分析提示，在一個對EGFR免疫反應(yīng)非常敏感的非常小的患者群體中，增加西妥昔單抗可能會有積極的療效。Lordick指出，但是這一患者亞組非常小，因此我們不認為會有后續(xù)的研究。

    Lordick教授評論到，酪氨酸激酶抑制劑間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）貌似是一個更有前景的治療靶點。肝細胞生長因子（HGF）是它的自然配體。一種直接作用于HGF的單克隆抗體Rilotumumab最近在II期試驗的數(shù)據(jù)中顯示了非常有趣的結(jié)果。與安慰劑相比，應(yīng)用Rilotumumab、表柔比星、順鉑和卡培他濱方案治療的患者的無進展生存期的風(fēng)險比為0.6 （P =0 .016），Lordick教授認為這是其在這些腫瘤中具有強大療效的證據(jù)。56%的患者被定義為MET陽性。聯(lián)合方案的耐受性很好，只有一些血液方面的毒性、水腫和血栓形成。

    一個正在進行中的III期試驗（RILOMET-1）比較了rilotumumab單藥治療、rilotumumab+化療和單純化療在MET陽性胃癌患者中的療效。我們可以說抗HGF治療在胃癌的治療中可能有效。Lordick教授評論到。但是我們需要等待III期試驗的結(jié)果。III期試驗將在篩選好的患者群體（根據(jù)免疫組織化學(xué)評分）中進行。如果評分為陽性，就提示可能對rilotumumab治療敏感。

    另一種靶向作用于這一通路的方式是應(yīng)用AMG 337,這是一種靶向作用于受體酪氨酸激酶MET受體本身的小分子。今年的早些時候報道，10位MET擴增的腫瘤患者達到了明確而持續(xù)的緩解。這些初步結(jié)果很有前景，但是我們需要看看目前正在進行的大樣本的II期試驗?zāi)芊翊_認這些結(jié)果。Lordick教授提醒大家。

    抗血管生成治療：明智的選擇？

    胃癌治療中真正的好消息是抗血管生成治療。Lordick教授評論到。他承認，2011年AVAGAST試驗報道貝伐單抗+化療不能明顯延長胃癌患者的生存期以后，我們對抗血管生成治療對胃癌有效的希望就落空了。地區(qū)水平的亞組分析顯示貝伐單抗對于亞洲人無效，但是卻提示其對歐洲和美國患者有效。盡管如此，說到底我們只是在談?wù)撘粋€結(jié)果為陰性的一線治療試驗而已。

    胃癌的抗血管生成治療現(xiàn)在集中于ramucirumab,它是一種直接作用于血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2）的單克隆抗體。Ramucirumab最近被美國食品與藥物管理局批準使用，而且歐洲人用藥品代理委員會支持應(yīng)用Ramucirumab治療鉑類和氟嘧啶治療后進展的晚期胃癌或胃食管連接處的腺癌。

    2個III期試驗的數(shù)據(jù)支持ramucirumab的審批通過。其中一個是REG**試驗，該試驗比較了在IV期胃癌患者中ramucirumab單藥治療與最好的支持治療的療效，結(jié)果顯示試驗組的生存期的中位數(shù)比安慰劑組延長了1.4個月（5.2 vs 3.8個月）。在我看來，這些結(jié)果中沒有出現(xiàn)很多的緩解，這一點真的很有趣。應(yīng)用ramucirumab治療的患者中，只出現(xiàn)了一例完全緩解，只有7位（3%）患者達到了部分緩解。Lordick教授評論到。但是據(jù)報道，ramucirumab組中更多的患者疾病穩(wěn)定或生活質(zhì)量得到了提高，在這種情況下也是非常重要的。很明顯，這是一種可以使疾病穩(wěn)定、腫瘤得到控制的藥物，但是沒有太多的患者達到緩解。

    很合乎邏輯的，**NBOW試驗將ramucirumab與有效的二線化療方案相結(jié)合，其結(jié)果最近公布了。在這一包含665位IV期胃食管癌患者的試驗中，標準治療方案是應(yīng)用紫杉醇直到疾病進展，試驗組每2周聯(lián)合應(yīng)用ramucirumab一次，而紫杉醇每周應(yīng)用一次，該方案將生存期的中位數(shù)延長了1.3個月，緩解率也有所提高。Ramucirumab+紫杉醇方案使緩解率達到了28%,我認為這一點很重要。我們以前從未在胃癌的二線治療中見過這么高的緩解率，現(xiàn)在我們第一次使生存期的中位數(shù)達到了10個月，這在以前的二線治療的試驗當中是從來沒有過的。我想這些結(jié)果對于日常實踐來說真的很有趣。Lordick教授說。這貌似是胃癌二線治療中的一種有效的藥物。我們可以將ramucirumab單藥治療用于不能耐受化療的毒性反應(yīng)的患者。患者的喜好是非常重要的事情，對于那些非常積極的接受更多化療的患者以及以前的治療中沒有出現(xiàn)大量不良反應(yīng)的患者而言，ramucirumab+紫杉醇聯(lián)合方案當然是一種更好的推薦，因為這是一種非常有效的治療。

    Lordick教授提出了ramucirumab綜合治療方案，他希望該方案能很快應(yīng)用到歐洲的臨床實踐當中。他在描述時解釋到，我們很可能會評估患者的ECOG體力狀態(tài)評分、耐受性和一線化療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。當然，患者的喜好總是會發(fā)揮重要的作用。我假設(shè)，對于體力狀態(tài)好的患者和需要達到緩解的患者，我們想要應(yīng)用ramucirumab+紫杉醇聯(lián)合方案治療。對體力狀態(tài)稍差的患者，我們將選擇ramucirumab單藥治療，但是伊立替康或紫杉烷也是有效的單藥治療方案。對于第三組的患者，我們選擇不進行進一步有效的抗腫瘤治療。