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    癌基因MDM2和p53形成一個負反饋回路，其中，p53作為一個轉(zhuǎn)錄因子，正向調(diào)節(jié)MDM2，MDM2通過促進p53降解，負向調(diào)節(jié)p53。然而，該反饋回路的機制，在癌癥當中還是知之甚少的。七月三十日，來自南開大學的研究人員在國際學術(shù)期刊《Journal of Biological Chemistry》發(fā)表一項乳腺癌研究新成果。這項研究報道稱，HBXIP蛋白是癌癥發(fā)展的一個關(guān)鍵癌蛋白。這一發(fā)現(xiàn)，為MDM2/p53反饋回路加速癌癥發(fā)展的機制，提供了新的見解。

    南開大學生命科學學院的葉麗虹教授是本文通訊作者，葉麗虹教授與本文共同作者張曉東教授是一對“科學家夫婦”，曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)了乙肝癌變的罪魁禍首。葉麗虹教授的研究方向是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機制；抗腫瘤藥物篩選。張曉東教授的主要研究領域包括RNA結(jié)構(gòu)與功能；腫瘤分子生物學，開展乙肝病毒致癌分子機制和乳腺癌轉(zhuǎn)移分子機制研究；篩選抗腫瘤藥物。

    抑癌因子p53是激活或抑制多個基因表達的一個轉(zhuǎn)錄因子，存在于大量的生物學過程中，在細胞周期停滯、衰老、凋亡和代謝中，起著至關(guān)重要的作用。P53依賴性凋亡的激活，可通過內(nèi)部或外部的途徑，導致線粒體凋亡的變化。癌基因MDM2在多種人類腫瘤中是過度表達的，它通過充當p53蛋白酶體降解的一個E3連接酶，調(diào)節(jié)細胞中的p53水平，包括與N末端疏水區(qū)的相互作用以及MDM2的酸性結(jié)構(gòu)域，以促進癌細胞的生長。

    MDM2能干擾p53介導的細胞凋亡和腫瘤生長停滯，這是MDM2的主要致癌活性。為了響應各種致癌和抑癌途徑，MDM2的轉(zhuǎn)錄水平是上調(diào)的，并與癌癥腫瘤惡性程度密切相關(guān)。許多研究表明，在大多數(shù)的腫瘤組織中，在mRNA水平MDM2表達是升高的，MDM2的轉(zhuǎn)錄是由兩個不同的啟動子控制，分別是P1和P2。據(jù)報道，p53蛋白作為一種轉(zhuǎn)錄因子，可在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)MDM2。然而，MDM2/p53反饋回路的調(diào)控機制，尤其是p53介導的MDM2轉(zhuǎn)錄，仍然是未知的。

    在這項研究中，研究人員觀察到，HBXIP蛋白的表達水平，與乳腺癌臨床組織中的那些MDM2呈正相關(guān)。有趣的是，HBXIP能夠在mRNA水平上調(diào)MDM2。HBXIP能夠通過直接結(jié)合MDM2 P2啟動子中的p53，增加MDM2的活性。引人注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)，在MDM2的啟動子區(qū)，乙?；D(zhuǎn)移酶p300被HBXIP招募到p53。

    此外，該研究確認，HBXIP可增強MDM2介導的p53降解。在功能上，敲除HBXIP或/和P300，可抑制乳腺癌細胞的增殖，耗盡MDM2，或者p53的過度表達，可顯著阻斷HBXIP促進的乳腺癌生長。因此，該研究得出結(jié)論，在乳腺癌中，高表達的HBXIP，通過調(diào)節(jié)MDM2/p53反饋回路，可促進MDM2介導p53蛋白降解，從而導致乳腺癌細胞的快速生長。這一發(fā)現(xiàn)，為MDM2/p53反饋回路加速癌癥發(fā)展的機制，提供了新的見解。