急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是臨床常見的急腹癥之一。急性胰腺炎(AP)病變程度輕重不等,輕者以胰腺水腫為主,病情常呈自限性,預(yù)后良好,又稱為輕癥急性胰腺炎 (mild acute pancreatitis,M急性胰腺炎(AP));少數(shù)嚴(yán)重患者以胰腺出血壞死為主,常并發(fā)胰腺壞死、假性囊腫、胰腺膿腫等局部并發(fā)癥或器官衰竭,病死率高,稱為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)。近年來,隨著對急性胰腺炎(AP)發(fā)病機制研究的不斷深入,相應(yīng)的治療藥物研究取得了很大的進展,本文就急性胰腺炎(AP)的藥物治療進展進行綜述。
1 營養(yǎng)支持
營養(yǎng)支持在急性胰腺炎(AP)尤其是重癥急性胰腺炎(SAP)中的治療作用已得到普遍肯定。營養(yǎng)支持常貫穿于重癥急性胰腺炎(SAP)的整個病程治療中,對保護腸黏膜屏障功能,降低感染等并 發(fā)癥十分重要,可以明顯改善疾病治療效果。García A等研究認(rèn)為多數(shù)輕度、無并發(fā)癥的急性胰腺炎(AP)患者可不必應(yīng)用營養(yǎng)支持治療;重癥急性胰腺炎(SAP)患者在血流動力學(xué)和心臟功能穩(wěn)定情況下,應(yīng)早期進行營養(yǎng)支持,初期的營養(yǎng) 支持主要是腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN),但應(yīng)盡早過渡到腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition,EN)模式。劉淑梅等研究認(rèn)為“個體化階段性營養(yǎng)支持”是治療急性胰腺炎(AP)的合理營養(yǎng)方式,即依次階段性地施行全胃腸外營養(yǎng) (TPN)→部分PN+EN→全腸內(nèi)營養(yǎng)(TEN),其核心是力求縮短TPN時間,以減少長期應(yīng)用TPN帶來的不利影響。目前認(rèn)為,空腸內(nèi)輸注營養(yǎng)不增加 胰液分泌,可在內(nèi)鏡或X線引導(dǎo)下將鼻空腸營養(yǎng)管放置到Treitz韌帶下方,建立合適的腸內(nèi)營養(yǎng)途徑,這是實施EN的關(guān)鍵。重癥急性胰腺炎(SAP)患者胃腸功能一旦恢復(fù), 即應(yīng)實施EN,主要是增加營養(yǎng)攝入,總熱卡攝入應(yīng)在30~35kcal·kg-1·d-1(1cal=4.25J),每天氮量0.2~0.24g·kg- 1,并可逐步增加,并最終過渡到經(jīng)口飲食。EN藥物主要包括高能要素合劑(百普素)、腸內(nèi)高營養(yǎng)多聚合劑(能全力)。百普素由麥芽糖糊精、葡萄糖糖漿、乳清蛋白水解物、植物油、中鏈三酰甘油、維生素、礦物質(zhì)、微量元素等組成。能全力由水、麥芽糖糊精、酪蛋白、植物脂肪、多種纖維、卵磷脂、礦物質(zhì)、維生素、 微量元素等組成。另外,免疫營養(yǎng)在重癥急性胰腺炎(SAP)治療中的應(yīng)用值得關(guān)注,添加谷氨酰胺能明顯維護重癥急性胰腺炎(SAP)患者的腸屏障,減少內(nèi)毒素和細菌易位。
2 生長抑素(somatostatin)及其衍生物
天然14肽生長抑素施他寧(stilamin)及人工合成8肽生長抑素類似物奧曲肽(octreotide)是治療急性胰腺炎(AP)最常用的藥物。施他寧為 合成的環(huán)狀氨基酸,由14個氨基酸組成,并由二硫鍵在首尾2個半胱氨酸處連接而成一環(huán)狀結(jié)構(gòu)。奧曲肽保留了生長抑素類似的藥理作用,且作用持久。生長抑素 及其衍生物可明顯抑制胰島素、胰高血糖素及胰腺多肽的分泌,并能抑制胰酶對膽囊收縮素及促胰液素的反應(yīng),減少胰液滲入到胰腺以及胰酶對胰腺組織的消化,還 可通過抑制血小板激活因子的活性而減輕毛細血管外滲和全身內(nèi)毒素血癥,并可改善微循環(huán)。目前關(guān)于生長抑素及其類似物應(yīng)用于急性胰腺炎(AP)治療的報道頗多,但療效差別 很大。AndriullicA等薈萃分析證明生長抑素和奧曲肽能有效降低重癥急性胰腺炎(SAP)患者的總死亡率。Tang WF等通過觀察38例重癥急性胰腺炎(SAP)患者發(fā)現(xiàn)生長抑素能夠調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng),通過抑制凋亡及白細胞黏附從而改善患者病情。Bagnenko SF等認(rèn)為生長抑素類藥物應(yīng)早期應(yīng)用,最佳時間為急性胰腺炎(AP)發(fā)病的第1天,晚期應(yīng)用則治療效果降低。Uhl W等有關(guān)奧曲肽治療重癥急性胰腺炎(SAP)的隨機、雙盲、多中心的研究則認(rèn)為奧曲肽治療重癥急性胰腺炎(SAP)無效,此外尚有奧曲肽可引起急性胰腺炎(AP)的報道。根據(jù)我們的經(jīng)驗,生長抑 素及其衍生物(善寧)對重癥急性胰腺炎(SAP)有較好的治療療效,相信今后通過大規(guī)模、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗肯定會得到令人信服的結(jié)果。
3 胰酶抑制藥
3.1 抑肽酶(急性胰腺炎(AP)rotinin)
抑肽酶為廣譜蛋白酶抑制藥,能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶,阻止胰腺中纖維蛋白酶原及胰蛋白酶原自身激活,阻止纖維蛋白溶解所致的急性出血。 Seta T等薈萃分析發(fā)現(xiàn),抑肽酶能有效降低重癥急性胰腺炎(SAP)患者的死亡率。Berling R等研究表明,大劑量抑肽酶腹腔灌洗,通過降低過敏毒素C3a水平,能夠阻止胰腺壞死的發(fā)生,降低急性胰腺炎(AP)手術(shù)率。但該藥在西方許多國家報道療效較 差。Smith等認(rèn)為,近年來有關(guān)抑肽酶的研究設(shè)計都不盡合理,并且這些研究中抑肽酶均未達到足夠的血藥濃度或腹腔濃度。因此關(guān)于抑肽酶在急性胰腺炎(AP)中 的應(yīng)用需要進一步深入研究。文獻報道抑肽酶頻繁給藥易產(chǎn)生抗體,易引起過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)。
3.2 加貝酯(gabexate mesilate,F(xiàn)OY)
FOY是目前臨床應(yīng)用較廣泛的一種化學(xué)合成的非肽類的蛋白酶抑制藥。Ino Y等報道持續(xù)動脈局部灌注加貝酯能有效緩解重癥急性胰腺炎(SAP)患者腹痛、降低全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)、縮短住院時間。Xiong GS等研究認(rèn)為,預(yù)防性應(yīng)用加貝酯并不能降低經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(encoscopic retrograde cholangio pancreatogr急性胰腺炎(AP)hy,EPCP)術(shù)后高淀粉酶血癥及胰腺炎發(fā)生率,亦不能有效緩解術(shù)后腹痛的發(fā)生率及病死率。加貝酯不良 反應(yīng)多為惡心、嘔吐、高血壓、出汗、乏力等,但均不需要特殊治療和處理。
3.3 烏司他?。╱rinastatin)
烏司他丁是從人尿中提取精制的糖蛋白,具有抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質(zhì)酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類水解酶的作 用。藍瑞瓊等通過Meta分析發(fā)現(xiàn),國產(chǎn)烏司他丁治療輕、重型急性胰腺炎(AP)的療效均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)療法,且未見明顯不良反應(yīng)和并發(fā)癥出現(xiàn),患者依從性好。
4 抗生素
重癥急性胰腺炎(SAP)患者是否應(yīng)該預(yù)防性使用抗生素,以及抗生素的種類、干預(yù)的時機及療程等目前仍存在爭議。Dambrauskas Z等薈萃分析納入近年10個臨床試驗,結(jié)果提示重癥急性胰腺炎(SAP)患者預(yù)防性使用抗生素能降低胰腺感染性壞死發(fā)生率、手術(shù)率、敗血癥發(fā)生率和病死率,但對抗生 素進行亞組分析后顯示,僅碳青霉烯類抗生素能降低胰腺感染性壞死發(fā)生率、手術(shù)率和敗血癥發(fā)生率,但仍不能明顯降低病死率。因此該研究傾向于肯定預(yù)防性使用 抗生素的臨床價值,主要指碳青霉烯類抗生素。但新近在北美和歐洲32個醫(yī)學(xué)中心實施的一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗不推薦預(yù)防性使用抗生素,該 臨床實驗共納入重癥急性胰腺炎(SAP)患者100例,治療組預(yù)防性使用碳青酶烯類抗生素美羅培南(3g·d-1,療程7~21d),結(jié)果顯示治療組和安慰劑對照組在胰腺或 胰周感染、中轉(zhuǎn)手術(shù)率及病死率等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異。目前更多傾向于推薦對胰腺壞死面積>30%或膽源性急性胰腺炎(AP)尤其是重癥急性胰腺炎(SAP)患者早期開始預(yù)防性使用抗 生素??股氐氖褂脩?yīng)遵循的原則是:抗菌譜以革蘭陰性菌和厭氧菌為主、脂溶性強、能有效通過血胰屏障?,F(xiàn)有的研究表明第三代頭孢菌素、哌 拉西林、美洛西林、亞胺培南、第四代喹諾酮類、甲硝唑都能有效地通過血胰屏障。因此,尚需進一步的高質(zhì)量大樣本隨機對照試驗以及衛(wèi)生巾濟學(xué)評價來探索預(yù)防 性使用抗生素在重癥急性胰腺炎綜合治療中的實際價值。此外,臨床治療時要注意真菌感染的診斷,如臨床上無法用細菌感染來解釋發(fā)熱等表現(xiàn)時,應(yīng)考慮 到真菌感染的可能,可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌藥,如兩性霉素B和氟康唑,同時進行血液或體液樣本真菌培養(yǎng)。
5 H2受體拮抗藥及質(zhì)子泵抑制藥
急性胰腺炎(AP)患者使用H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制藥等抑制胃酸分泌的藥物的目的:一是通過抑制胃酸分泌使到達十二指腸的酸性物質(zhì)減少,從而反饋抑制胰腺的分泌;二是預(yù)防應(yīng)激反應(yīng)引起的急性胃黏膜病變導(dǎo)致的上消化道出血。
6 生長激素(somatropin)
生長激素系用遺傳工程生產(chǎn)的人生長激素,具有促進機體生長、脂肪動員,抑制葡萄糖的利用,刺激肝、腎及其他組織產(chǎn)生生長素介質(zhì)而發(fā)揮生長激素的 生長促進作用。生長抑素和生長激素聯(lián)合應(yīng)用可顯著改善重癥急性胰腺炎(SAP)患者的預(yù)后,縮短住院時間,其可能的作用機制是通過促進胰島素生長因子?1和胰島素生長因子結(jié) 合蛋白?3釋放,從而間接加強腸道黏膜屏障功能、減輕細菌和內(nèi)毒素移位、減輕急性期炎癥介質(zhì)和細胞因子的過度釋放、提高機體免疫力等,避免重癥急性胰腺炎(SAP)患者并發(fā) 多器官功能障礙[21],其不良反應(yīng)主要是患者可能出現(xiàn)抗生長激素及大腸桿菌蛋白的抗體。既往有糖尿病史的患者臨床應(yīng)慎用。
7 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)
GC可以抑制炎癥介質(zhì)、減輕內(nèi)毒素反應(yīng)、改善微循環(huán)和清除自由基,達到阻斷炎癥中間環(huán)節(jié),抑制瀑布式炎癥反應(yīng)的作用。重癥急性胰腺炎(SAP)患者應(yīng)用GC可以明 顯改善呼吸道功能,提高急性呼吸窘迫綜合征(**S)的救治成功率。但重癥急性胰腺炎(SAP)病情復(fù)雜,加之GC可能引起的應(yīng)激性潰瘍、感染擴散等不良反應(yīng),臨床對GC 的應(yīng)用時機、劑量、療程等,尚存在較大分歧。目前常用的GC主要包括甲潑尼龍和地塞米松,甲潑尼龍劑量和用法:40~80mg·d-1,靜脈推 注,每日1~3次,療程5~7d;地塞米松的劑量和用法:5~10mg·d-1,用法同前。GC短期使用無明顯不良反應(yīng),無須減量停藥。
8 前列腺素
前列腺素(PG)包括PGE1、PGE2及其甲基類似物PGI2等,能抑制多種外源性與內(nèi)源性刺激引起的胰腺分泌,增加胰腺血流量和細胞保護作 用。PG的胰腺保護作用主要是穩(wěn)定腺泡內(nèi)的溶酶體膜和抑制細胞內(nèi)胰酶的激活。王磬等將PGE1 20μg加入5%葡萄糖鹽水100mL中靜脈滴注,bid,共治療61例急性胰腺炎(AP)患者,結(jié)果顯示,治療組血淀粉酶、乳酸脫氫酶恢復(fù)正常所需時間均明顯短于對照 組,且治療組多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfuncation syndrome,MODS)發(fā)生率降低。
9 血小板活化因子受體拮抗藥
血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)是細胞膜表面分泌的生物活性脂質(zhì),實驗證明PAF參與急性胰腺炎(AP)的發(fā)生和發(fā)展過程,PAF拮抗藥在急性胰腺炎的治療中可發(fā)揮重要作用。Xia SH等研究表明,PAF受體拮抗藥BN5 2021可通過抑制PAF和PAF受體結(jié)合,從而降低血淀粉酶及胰腺組織病理評分。Mann O等研究卻表明,PAF受體拮抗藥WEB 2086對重癥急性胰腺炎(SAP)大鼠的微循環(huán)、白細胞黏附、組織學(xué)損傷、血淀粉酶水平無明顯改善。Johnson等對270例急性胰腺炎患者進行來昔帕泛 (lexipafant)的干預(yù)治療研究,結(jié)果顯示來昔帕泛(100mg·d-1)能顯著減少急性胰腺炎(AP)病人的器官衰竭積分,發(fā)病后48h內(nèi)使用可降低患者的并 發(fā)癥和死亡率。有關(guān)來昔帕泛治療急性胰腺炎隨機對照試驗的系統(tǒng)評價顯示,來昔帕泛組有降低死亡率、減少器官衰竭、降低并發(fā)癥的趨勢,但無統(tǒng)計學(xué)意義。來昔帕泛在急性胰腺炎(AP)中的療效仍有待于更大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機對照研究進一步證實。
10 中醫(yī)中藥
生大黃通過抑制胰酶活性、降低Oddi括約肌張力、促進胃腸道內(nèi)毒素排泄、降低炎性細胞因子及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,對急性胰腺炎(AP)有良好的治療作用。大黃每 次10~15g,開水浸泡后胃管注入,每日1~2次,或大黃20g加入200mL溫開水浸泡液保留灌腸,qd,可根據(jù)大便次數(shù)調(diào)整用量。芒硝具有瀉熱通 便、潤燥軟堅等功用,一般每次1000~1500g,bid,外敷。孕婦禁用。丹參具有改善胰腺微循環(huán)障礙、清除氧自由基、阻止鈣離子內(nèi)流等作用,能有效 減少并發(fā)癥發(fā)生,丹參每次16~20mL,加入右旋糖酐液體中滴入,qd,連續(xù)使用7~10d。
11 其他藥物
11.1 氟尿嘧啶(5-FU)
部分臨床研究報道氟尿嘧啶可以治療急性胰腺炎(AP),使用氟尿嘧啶可以改善急性胰腺炎(AP)患者的臨床癥狀,降低血、尿淀粉酶并降低并發(fā)癥的發(fā)生率。但是陳亞光等[32]研究認(rèn)為,靜脈使用氟尿嘧啶治療急性胰腺炎(AP)對于患者的住院天數(shù)、尿淀粉酶恢復(fù)時間、腹痛消失時間均無影響。
11.2 氧自由基清除藥(oxygen free radical scavenger)
研究表明重癥急性胰腺炎(SAP)在發(fā)生發(fā)展中產(chǎn)生了大量活性氧及自由基(ROS),引起氧化應(yīng)激損傷,氧自由基在重癥急性胰腺炎(SAP)的發(fā)病機制中具有重要的作用。N-乙酰半胱氨酸(NAC)可通過清除氧自由基,減少TNF-α、IL-6產(chǎn)生的作用,減輕胰腺及肺組織的病理損傷。
11.3 鈣離子拮抗藥的應(yīng)用
隨著對急性胰腺炎(AP)發(fā)病機制的研究深入,發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎(AP)患者胰腺細胞膜穩(wěn)定性的破壞和鈣離子內(nèi)流有關(guān)。研究顯示維拉帕米、硝苯地平等鈣離子拮抗藥類藥物可以減輕急性胰腺炎(AP)動物模型上胰腺組織的病變程度,提高動物的生存率。
終上所述,盡管急性胰腺炎(AP)的藥物治療取得了很大發(fā)展,但尚無特別有效的治療藥物和治療手段。進一步闡明急性胰腺炎(AP)尤其重癥急性胰腺炎(SAP)發(fā)生發(fā)展的分子機制,加強多學(xué)科協(xié)作,實施個體化的綜合治療是改善急性胰腺炎(AP)尤其是重癥急性胰腺炎(SAP)患者臨床預(yù)后的關(guān)鍵。
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