最新NCCN分化型甲狀腺癌診治指南解讀
2012年美國癌癥協(xié)會發(fā)布了2011年度美國癌癥發(fā)病率與死亡率調(diào)查報(bào)告，其中甲狀腺癌新發(fā)病例56 460例，死亡1780例。盡管美國甲狀腺學(xué)會（American Thyroid Association，ATA）以及NCCN甲狀腺臨床實(shí)踐指南分別制定出相關(guān)診治規(guī)范，但是，由于分化型甲狀腺癌預(yù)后相對良好，目前尚缺少前瞻、隨機(jī)的臨床試驗(yàn)結(jié)果支持，其治療方式選擇等臨床問題仍然存在諸多爭議。
一、NCCN甲狀腺癌臨床實(shí)踐指南更新
2009年，ATA針對分化型甲狀腺癌診治作出內(nèi)容更新，包括甲狀腺結(jié)節(jié)初診方法、細(xì)針穿刺活檢臨床及影像學(xué)適應(yīng)癥標(biāo)準(zhǔn)、細(xì)胞病理檢查結(jié)果判讀和良性結(jié)節(jié)的處理。在此基礎(chǔ)上，2010年NCCN甲狀腺癌臨床實(shí)踐指南專門就分化型甲狀腺癌的分期診斷、手術(shù)與輔助治療等問題作出變更。2012年初又有細(xì)則更新（表1）。
二、甲狀腺結(jié)節(jié)診斷方法選擇
甲狀腺結(jié)節(jié)是最常見的體表腫物之一。發(fā)病率受檢查手段、被檢人群生理特點(diǎn)及環(huán)境因素影響。ATA及NCCN指南均推薦初診甲狀腺結(jié)節(jié)患者影像檢查首先選擇B超。而病史、體格檢查、促甲狀腺素（TSH）檢查及131I顯像是甲狀腺結(jié)節(jié)評估的綜合依據(jù)，細(xì)針穿刺細(xì)胞病理學(xué)檢查是確診的重要手段。
現(xiàn)已明確，甲狀腺結(jié)節(jié)患者中，男性、年齡<15歲或>45歲、射線接觸史和一級親屬甲狀腺癌家族史是甲狀腺癌的危險(xiǎn)因素。具備這些危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)詳細(xì)檢查和定期隨訪。
甲狀腺B超檢查需要明確結(jié)節(jié)是否與臨床發(fā)現(xiàn)的結(jié)節(jié)相吻合，結(jié)節(jié)大小、數(shù)量、位置、形態(tài)、活動性以及頸部淋巴結(jié)大小、質(zhì)地、范圍和融合情況也應(yīng)進(jìn)行描述。B超檢查的一些特點(diǎn)提示甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性可能，如結(jié)節(jié)呈混合性回聲、結(jié)節(jié)內(nèi)血流豐富、形狀不規(guī)則、邊界不清和細(xì)小鈣化影。
對于有壓迫癥狀的腫物、巨大結(jié)節(jié)或胸骨后甲狀腺結(jié)節(jié)，指南也推薦選擇CT或MRI等影像學(xué)檢查。
實(shí)驗(yàn)室檢查及131I顯像是進(jìn)一步確定腫物功能狀態(tài)及評估惡性可能性的方法。研究發(fā)現(xiàn)，TSH水平越高，患分化型甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)也越高。若TSH低，應(yīng)行131I顯像并重視其中的溫結(jié)節(jié)和冷結(jié)節(jié)。
針對可疑惡性的甲狀腺結(jié)節(jié)，NCCN指南推薦術(shù)前行細(xì)針穿刺以明確結(jié)節(jié)性質(zhì)，并以B超檢查為基礎(chǔ)，提出穿刺適應(yīng)癥（表2）。此適應(yīng)癥外的甲狀腺結(jié)節(jié)應(yīng)結(jié)合臨床靈活掌握，對于有切除活檢意愿的患者，尤其是存在高危因素及巨大結(jié)節(jié)（直徑>40 cm）的患者，可以考慮切除活檢。
對于非適應(yīng)癥結(jié)節(jié)及細(xì)針穿刺的良性結(jié)節(jié)，建議6～12個(gè)月后B超復(fù)查，若結(jié)節(jié)1～2年內(nèi)穩(wěn)定則可間隔3～5年復(fù)查。臨床常見甲狀腺多發(fā)結(jié)節(jié)，推薦選擇有高危表現(xiàn)的結(jié)節(jié)或選擇最大的結(jié)節(jié)穿刺，并采用B超隨訪其他結(jié)節(jié)。
細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查是明確可疑結(jié)節(jié)性質(zhì)的最佳選擇。美國國家癌癥研究所將甲狀腺細(xì)針穿刺結(jié)果分為6種：
（1）良性；
（2）未確定的濾泡狀病灶；
（3）濾泡狀或Hurthle細(xì)胞腫瘤；
（4）可疑惡性；
（5）惡性，如乳頭狀癌、髓樣癌和未分化癌；
（6）不夠診斷或無法診斷。
三、分化型甲狀腺癌手術(shù)治療現(xiàn)狀
目前我國絕大多數(shù)甲狀腺疾病診治歸屬在綜合性醫(yī)院的綜合普通外科，很少有患者在手術(shù)前采用細(xì)針穿刺獲得確定的甲狀腺腫瘤病理狀態(tài)，更多地是在手術(shù)中通過冰凍病理檢查加以明確。手術(shù)方式也不統(tǒng)一，綜合性醫(yī)院的普通外科醫(yī)生常采用經(jīng)典教科書中的傳統(tǒng)術(shù)式，即單側(cè)甲狀腺癌采用患側(cè)腺葉切除術(shù)、峽部切除術(shù)、對側(cè)大部切除術(shù)；只在發(fā)現(xiàn)有臨床意義的腫大淋巴結(jié)時(shí)才進(jìn)行頸部淋巴結(jié)清掃，范圍大致涵蓋了不完整的Ⅲ區(qū)和Ⅳ區(qū)；并且不提倡主動顯露喉返神經(jīng)。與之相反，腫瘤?？漆t(yī)院頭頸部腫瘤外科醫(yī)生則積極推薦擴(kuò)大其手術(shù)范圍，包括預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃和雙側(cè)甲狀腺全切除術(shù)。
盡管存在爭議，NCCN和ATA指南對手術(shù)切除范圍的認(rèn)識是一致的。甲狀腺腺葉切除術(shù)（一側(cè)腺葉和峽部）的適應(yīng)癥包括：低危（低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)）、單個(gè)結(jié)節(jié)直徑<10 cm、結(jié)節(jié)局限于腺體內(nèi)、無脈管侵犯、無頭頸部放射史、臨床及影像學(xué)檢查未見淋巴結(jié)侵犯。甲狀腺全切除術(shù)適應(yīng)癥為術(shù)前及術(shù)中發(fā)現(xiàn)已下任何一條：
（1）年齡<15歲或>45歲
（2）頭頸部放射史
（3）已知遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移
（4）雙側(cè)結(jié)節(jié)
（5）腺體外侵襲
（6）結(jié)節(jié)直徑>4.0 cm。
（7）頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
（8）病理有侵襲性表現(xiàn)
（9）濾泡狀癌。
Hürthle細(xì)胞癌及不確定的濾泡狀病灶是否行甲狀腺全切除術(shù)還須結(jié)合患者意愿。NCCN、ATA及文獻(xiàn)建議對所有甲狀腺癌（包括兒童和低危險(xiǎn)因素的成人）都選擇甲狀腺全切除術(shù)，以提高其無病生存率。但是，分化型甲狀腺癌預(yù)后較好，不同術(shù)式與生存率間的相關(guān)性并不確定，而甲狀腺全切除術(shù)并發(fā)癥相對較多、對外科醫(yī)生技術(shù)要求較高，可能是國內(nèi)較少選擇的原因之一。由于我國迄今仍未制定出分化型甲狀腺癌的權(quán)威性診療規(guī)范，因此分化型甲狀腺癌行甲狀腺全切除術(shù)還是部分切除術(shù)仍然是爭論的話題，我們期待前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)及長期隨訪工作完善相關(guān)循證依據(jù)。
關(guān)于區(qū)域淋巴結(jié)，指南建議雙側(cè)腺體全切除術(shù)后如有陽性淋巴結(jié)應(yīng)行雙側(cè)中央?yún)^(qū)（Ⅵ）和患側(cè)（Ⅱ～Ⅳ、Ⅴb）淋巴結(jié)清掃，選擇行Ⅰ區(qū)和Ⅴa區(qū)淋巴結(jié)清掃（尤其是T分期較高的病例，如T3、T4）。若淋巴結(jié)陰性，應(yīng)根據(jù)其分期和侵襲性考慮是否選擇預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。有研究證明，臨床未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（cN0）的甲狀腺乳頭狀癌患者也應(yīng)常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率高者易出現(xiàn)同側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
四、分化型甲狀腺癌的輔助治療
指南建議對于分化型甲狀腺癌除了參照TNM分期選擇不同手術(shù)治療方案以外，還應(yīng)考慮TSH抑制、131I以及放療等輔助手段，并結(jié)合其病理類型、手術(shù)切緣、淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移等情況對患者預(yù)后進(jìn)行綜合評估。
TSH抑制治療是降低分化型甲狀腺癌復(fù)發(fā)率的重要輔助措施。不僅是雙側(cè)甲狀腺全切除術(shù)后的患者，也被推薦用于部分切除術(shù)后的患者，亦是轉(zhuǎn)移性疾病的治療方式。盡管目前尚無精確的血清TSH數(shù)值，但指南推薦以下標(biāo)準(zhǔn)：
（1）有殘留病灶或初始治療高?；颊咝鑼SH抑制于0.1 mU/L以下；
（2）低危但甲狀腺球蛋白陽性、超聲檢查正常（化驗(yàn)有異常但影像學(xué)無異常）的患者維持TSH于0.1～0.5 mU/L。
（3）低危且無殘余病灶患者維持TSH于正常范圍的低限。復(fù)查數(shù)年都無病生存的患者可將TSH維持在正常范圍。同時(shí)，長期接受TSH抑制治療患者應(yīng)服用鈣劑和維生素D。
放射性核素131I可作為有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的初始治療以及有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病例的輔助治療。ATA推薦腫瘤直徑>4.0 cm、有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、大體標(biāo)本可見腺體外侵犯（無論腫瘤大小）為治療適應(yīng)癥。直徑1.0～4.0 cm的局限性腫瘤，若有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或高危表現(xiàn)應(yīng)結(jié)合其臨床情況酌情選擇。治療前可用重組人TSH刺激同位素吸收或停用甲狀腺素，建議治療期間低碘飲食。研究顯示腫瘤直徑≥1.5 cm選擇131I治療的復(fù)發(fā)率較其他輔助治療低。
目前，關(guān)于外照射放療尚無前瞻性研究證實(shí)其受益，指南推薦年齡>45歲、分期為T4以及殘余病灶不攝碘的患者行外放射治療，劑量取決于殘留病灶體積及其對131I治療的反應(yīng)。
雙磷酸鹽以及低分子激酶抑制劑如索拉非尼、舒尼替尼可以分別應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移病灶和腦以外的轉(zhuǎn)移病灶。
五、分化型甲狀腺癌的隨訪
治療后隨訪包括術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行體格檢查，TSH、甲狀腺球蛋白、甲狀腺球蛋白抗體檢測及頸部超聲等是必查項(xiàng)目。若無陽性發(fā)現(xiàn)則以后每年復(fù)查一次，若有異常發(fā)現(xiàn)或初始評估腫瘤分期為T3-4、M1，還須考慮重組人TSH刺激下的131I造影，根據(jù)復(fù)查情況（尤其是甲狀腺球蛋白濃度）選擇再次手術(shù)、持續(xù)TSH抑制或131I治療。（吳鴻偉 劉蔭華）
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