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葡萄膜黑色素瘤是一種罕見的惡性腫瘤，由眼睛葡萄膜內(nèi)的黑色素細(xì)胞引起，包括虹膜，睫狀體和脈絡(luò)膜。

發(fā)病機(jī)制

葡萄膜黑色素瘤的分子發(fā)病機(jī)理還沒有完全搞清楚，但是從皮膚黑素瘤和其它黑色素瘤亞型，包括結(jié)膜黑素瘤的不同。與皮膚黑色素瘤不同，葡萄膜黑色素瘤的遺傳特征是少量改變。理解分子發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展可能最終為轉(zhuǎn)移性疾病患者的靶向治療提供重要機(jī)會(huì)。葡萄膜黑色素瘤的特點(diǎn)是突變負(fù)荷低，每個(gè)腫瘤約有2000個(gè)預(yù)測(cè)的體細(xì)胞單核苷酸變異體和非整倍體水平低。此外，葡萄膜黑色素瘤不存在皮膚病中存在的BRAF或NRAS的復(fù)發(fā)性突變。

臨床表現(xiàn)和預(yù)后

盡管對(duì)原發(fā)病灶進(jìn)行了積極治療，但遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)很常見。最常見的轉(zhuǎn)移起始部位包括肝臟、肺部、皮膚/軟組織和骨骼。診斷為原發(fā)性葡萄膜黑色素瘤的患者中，大部分患者在確診后5年內(nèi)死于全身性轉(zhuǎn)移。

治療

使用靶向治療和免疫療法治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的進(jìn)展導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤患者的總生存期（OS）延長(zhǎng)。正在探索這些方法用于轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者，但它們?cè)谄咸涯ず谏亓鲋袥]有確定的作用。雖然手術(shù)或消融手術(shù)如射頻消融，冷凍療法或立體定向放射治療可以在低轉(zhuǎn)移性疾病復(fù)發(fā)的情況下進(jìn)行治療，但這種情況很少見。沒有隨機(jī)試驗(yàn)將轉(zhuǎn)移性切除術(shù)或消融術(shù)與全身治療或最佳支持治療進(jìn)行比較。對(duì)這種情況下手術(shù)作用的全面回顧表明，能夠完全切除肝臟轉(zhuǎn)移的患者比完全切除不可行的患者更好。迄今為止，已經(jīng)評(píng)估了廣泛的其他治療方式，包括全身化學(xué)療法，免疫療法和MAPK途徑的分子靶向藥物等。在許多患有轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的患者中，轉(zhuǎn)移性疾病的主要部位是肝臟，這導(dǎo)致對(duì)針對(duì)肝臟疾病的治療的廣泛評(píng)估，例如溫和栓塞，化學(xué)栓塞，放射性栓塞，免疫栓塞和化學(xué)療法的肝動(dòng)脈輸注。

肝臟直接治療策略-在肝轉(zhuǎn)移患者中，特異性針對(duì)肝轉(zhuǎn)移的治療與可能具有臨床效用的反應(yīng)相關(guān)。一些肝臟定向療法利用肝臟的雙重血液**，以便通過肝動(dòng)脈更直接地向轉(zhuǎn)移物提供治療。招募的肝動(dòng)脈分支使黑素瘤血管化，而門靜脈循環(huán)將大部分血液提供給正常肝組織。肝內(nèi)治療方法包括溫和栓塞，動(dòng)脈內(nèi)化療，分離肝灌注，動(dòng)脈內(nèi)肝臟化療栓塞和免疫栓塞。

系統(tǒng)治療-沒有治療方法可以改善葡萄膜黑色素瘤患者的總生存期（OS），因此沒有標(biāo)準(zhǔn)治療方法。

化學(xué)療法-未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)或聯(lián)合使用的化療藥物可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性疾病患者的OS，研究的藥物包括達(dá)卡巴嗪，替莫唑胺，順鉑，苯達(dá)莫司汀，硫丹，基于fotemustine的方案等。

免疫療法-盡管檢查點(diǎn)抑制劑在皮膚黑色素瘤中靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1）具有顯著效果，但在葡萄膜黑色素瘤中僅觀察到有限的活性。

其他免疫治療方法-自體腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs）可介導(dǎo)轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的消退。需要進(jìn)一步的臨床研究來進(jìn)一步評(píng)估這種方法。

需要進(jìn)一步的臨床研究來進(jìn)一步評(píng)估這些新方法。分子靶向藥物-葡萄膜黑色素瘤與皮膚黑色素瘤有不同的分子發(fā)病機(jī)制。通常看不到BRAF突變，因此沒有指出BRAF抑制劑。

任一近乎普遍存在GNAQ和GNA11突變或基因，如其他突變PLCB4或CYSLTR2申明如MAPK，G蛋白α亞基信號(hào)傳導(dǎo)在這種疾病的重要性，用通路的下游激活PI3K/AKT，和YAP途徑。為MAPK分子靶向治療和/或所述PI3K/AKT途徑已在轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤進(jìn)行的，但已經(jīng)證明只有有限的活性。

表觀遺傳療法-鑒于葡萄膜黑色素瘤是一種遺傳性單純性疾病，與皮膚黑色素瘤相比，其特征是體細(xì)胞變異少，其他因素，如表觀遺傳改變，可能在葡萄膜黑色素瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞系的臨床前數(shù)據(jù)支持組蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制劑在逆轉(zhuǎn)與葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞中BAP1缺失和轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)的表型和生化細(xì)胞變化中的作用，誘導(dǎo)G1細(xì)胞周期停滯，黑素細(xì)胞分化和基因表達(dá)的變化與回歸到I類表型一致。針對(duì)溴結(jié)構(gòu)域和末端末端結(jié)構(gòu)域（BET）蛋白家族的表觀遺傳療法可能是葡萄膜黑色素瘤中一種很有前途的新策略。JQ1，第一代BET抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性地從乙?；M蛋白取代BRD4，在GNAQ和GNA11突變細(xì)胞系中顯示出有效的細(xì)胞毒活性，但不是野生型細(xì)胞。用JQ1處理的細(xì)胞系的微陣列分析揭示了參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)，細(xì)胞凋亡和DNA損傷反應(yīng)的基因中的表達(dá)變化。有趣的是，分別伴隨沉默的Bcl-xL和Rad51，凋亡調(diào)節(jié)因子和DNA損傷反應(yīng)足以誘導(dǎo)不依賴于Myc表達(dá)的細(xì)胞凋亡。HDAC抑制劑和BET蛋白抑制劑的研究目前正在用于葡萄膜黑色素瘤的臨床開發(fā)。