新三唑類藥物—泊沙康唑，這些用法你都知道嗎？
2021-09-02 03:30
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來源：醫(yī)學用藥參考
作者：醫(yī)****考
責任編輯：醫(yī)學用藥參考
[導讀] 泊沙康唑作為新一代三唑類抗真菌藥物，與棘白菌素和其他三唑類藥物相比，抗菌譜更廣，抗菌活性較強，耐受性好，在侵襲性真菌病(IFD)的預防和治療領域適用范圍廣泛。
泊沙康唑屬于三唑類抗真菌藥，由原先靈葆雅公司研發(fā)，2005年以口服混懸液制劑經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準后上市。隨后，又相繼推出腸溶片、注射劑。目前經(jīng)我國批準上市的只有泊沙康唑口服混懸液和腸溶片。泊沙康唑作為新一代三唑類抗真菌藥物，抗菌譜既包含常見的念珠菌、隱球菌和曲霉，也包含毛霉、球孢子菌、鐮刀菌、多育賽多孢子菌等罕見真菌。與棘白菌素和其他三唑類藥物相比，泊沙康唑抗菌譜更廣，抗菌活性較強，耐受性好，在侵襲性真菌病(IFD)的預防和治療領域適用范圍廣泛。
泊沙康唑通過化學結構改造，在三唑類母環(huán)基礎上延伸出一條側鏈，苯環(huán)中氟取代氯，同時側鏈進行羥基化，使其和真菌親和力更強，穩(wěn)定性更高，細胞毒性增加，在保留藥物親脂性的同時水溶性增加，更容易進入組織并釋放。另外，長側鏈結構增加了藥物對靶點(CYP51)的親和力，對CYP450酶影響更小，僅是CYP3A4抑制劑，藥物活性更高、更安全，而且受14α-脫甲基酶密碼子突變的影響更小，與跨膜轉運蛋白(外排泵)的結合力更低，更不容易耐藥。其化學名稱及化學結構如下：
化學名稱：4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氟化-5-(1H-1,2,4-三唑-1-甲基)-3-呋喃]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羥丙基]-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮
泊沙康唑與其他三唑類抗真菌藥物作用機制相似，主要通過抑制CYP450依賴的14α-脫甲基酶進而抑制麥角甾醇的合成，導致真菌細胞膜的生物合成障礙，細胞膜通透性改變，從而抑制真菌生長。泊沙康唑主要在胃部溶解，在十二指腸部位吸收。劑型不同，泊沙康唑的吸收也會有差異。混懸液口服后3h達血藥峰濃度(Cmax)，7~10d達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。泊沙康唑腸溶片口服后達峰時間為4～5h，其包衣由pH值敏感聚合物穩(wěn)定劑賦形劑組成，可限制泊沙康唑在胃中的低pH值釋放，并在小腸的中性pH值釋放泊沙康唑，可顯著提高藥物吸收，空腹條件下，泊沙康唑腸溶片與混懸劑相比，生物利用度提高了3倍。而泊沙康唑注射劑無吸收過程，幾乎在注射完畢時即可達血藥峰濃度，適用于不能耐受口服劑型的患者。既往研究表明泊沙康唑混懸液與食物同服后，其藥時曲線下面積(AUC)和峰濃度(Cmax)比空腹給藥增高近3～4倍，而泊沙康唑腸溶片主要在腸道釋放并吸收，故其體內吸收受食物影響較小。泊沙康唑混懸液的吸收隨胃液pH值的升高或胃腸蠕動的增加而降低。而泊沙康唑腸溶片體內吸收幾乎不受胃液pH值與胃腸道蠕動影響。泊沙康唑血漿蛋白結合率高達98%，具有良好的組織滲透性，表觀分布容積1774L，可廣泛分布于全身。該藥可經(jīng)過肝臟二磷酸尿苷葡萄糖苷酶(UDP-葡糖苷酶)系統(tǒng)代謝為無生物活性的代謝產物，后經(jīng)腸道P糖蛋白-ATP依賴的細胞膜轉運蛋白，從細胞內排出。泊沙康唑半衰期約為35h，規(guī)律使用6～7d后達穩(wěn)態(tài)濃度，77%泊沙康唑主要以原型藥物經(jīng)糞便排泄，其余以代謝產物經(jīng)腎排泄。血液系統(tǒng)疾病患者本身多存在白細胞質量及數(shù)目的異常，當接受化療，尤其是高強度化療后，自身免疫功能進一步降低，極易發(fā)生IFD，臨床上推薦應用泊沙康唑、伊曲康唑等進行預防給藥。對急性髓細胞白血病/骨髓增生異常綜合征(AML/MDS)(中性粒細胞減少)患者，泊沙康唑是國內外權威指南高級別推薦的抗真菌預防藥物，其中明確指出，急性白血病(包括MDS)初次誘導或挽救化療患者、預期粒細胞缺乏持續(xù)>10d、伴有嚴重粒細胞缺乏等高危因素的患者應進行預防治療，藥物首選泊沙康唑，其次為氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑等.2018年西班牙的一項真實世界研究顯示，在接受強化化療的AML/MDS患者中，泊沙康唑預防治療組后續(xù)經(jīng)驗性治療及治療失敗率顯著低于伊曲康唑組。計建軍等泊沙康唑預防侵襲性真菌感染療效及安全性的Meta分析結果表明，泊沙康唑預防療效優(yōu)于氟康唑(P＜0.0001)和伊曲康唑(P＝0.001)，證實或很可能是侵襲性真菌感染引起的死亡率泊沙康唑均低于其他抗真菌藥，且未增加不良反應的發(fā)生率。(二)、預防造血干細胞移植(HSCT)患者發(fā)生IFD異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是發(fā)生IFD的高危因素，接受allo-HSCT的惡性血液病患者無論是在預處理后的粒細胞缺乏期還是在使用免疫抑制劑治療移植后排異反應期間都容易發(fā)生IFD，對此類患者進行預防性抗真菌治療是十分必要的。現(xiàn)有的相關循證醫(yī)學證據(jù)支持將泊沙康唑做為allo-HSCT預防性抗真菌治療的首選藥物。預防應從預處理開始，療程覆蓋整個粒細胞缺乏期，HSCT治療患者一般至少覆蓋移植后3個月，伴移植物抗宿主排異反應的患者預防應持續(xù)至反應消失或免疫抑制劑停用。治療口咽念珠菌病是泊沙康唑的重要適應證之一，對于氟康唑或伊曲康唑等治療失敗的難治性口咽念珠菌病，泊沙康唑可作為首選治療藥物。一項針對人類免疫缺陷病毒感染者繼發(fā)口咽念珠菌病或食道念珠菌病的國際多中心、Ⅲ期、開放性臨床研究顯示，對于氟康唑和/或伊曲康唑治療失敗的患者，泊沙康唑治療28d臨床應答率高達75%，因不良反應終止治療的比例僅4%。對于存在毛霉感染流行環(huán)境暴露的粒細胞缺乏患者患者，建議將泊沙康唑作為預防性抗真菌治療的首選藥物。在毛霉病的初始治療中，建議泊沙康唑作為兩性霉素B類抗真菌藥物的備選，用于病情穩(wěn)定的非危重患者或不能使用兩性霉素B類抗真菌藥物的患者。在毛霉病的挽救性治療中(包括難治性病例及不能耐受病例)，泊沙康唑可作為替換兩性霉素B類抗真菌藥物的首選藥物。泊沙康唑作為強效的CYP3A4抑制劑，會導致經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物血藥濃度升高，但是對CYP450酶系統(tǒng)中其他亞型的活性沒有影響。1.西羅莫司：口服泊沙康唑重復劑量給藥，西羅莫司的Cmax和AUC分別平均增加6.7倍和8.9倍。當服用西羅莫司的患者開始泊沙康唑治療時，應該減少西羅莫司的劑量(例如：減少至當前劑量的1/10)，并頻繁監(jiān)測西羅莫司全血谷濃度。開始給藥之前、同時服用期間和泊沙康唑治療終止時應進行西羅莫司濃度監(jiān)測，并相應地調整西羅莫司劑量。2.他克莫司：泊沙康唑可導致他克莫司的Cmax和AUC值分別顯著增加121%和358%。在開始泊沙康唑治療時，將他克莫司的劑量減至初始劑量的約三分之一。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監(jiān)測他克莫司的全血濃度谷值，并且依據(jù)此調整他克莫司的劑量。3.環(huán)孢菌素：在開始泊沙康唑治療后，泊沙康唑口服混懸液200mg每日1次可導致心臟移植患者的環(huán)孢菌素全血濃度升高。建議在開始泊沙康唑治療時，將環(huán)孢菌素的劑量減至初始劑量的約四分之三。在泊沙康唑治療期間和停止治療后應該頻繁監(jiān)測環(huán)孢菌素的全血濃度谷值，并且依據(jù)此調整環(huán)孢菌索的劑量。泊沙康唑與CYP3A4底物，如匹莫齊特和奎尼丁聯(lián)合用藥可導致上述藥品的血漿濃度升高，從而導致QTc間期延長和罕見的尖端扭轉型室性心動過速。因此，禁止泊沙康唑與這些藥物聯(lián)用。(三)、通過CYP3A4代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)口服泊沙康唑重復劑量給藥，辛伐他汀的Cmax和和AUC平均分別增加7.4至11.4倍和5.7至10.6倍。增加血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑濃度可能伴隨橫紋肌溶解癥。因此禁止泊沙康唑與主要通過CYP3M代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑同時服用。大多數(shù)麥角生物堿都是CYP3A4底物。泊沙康唑會導致麥角生物堿(麥角胺和雙氧麥角胺)血漿濃度升高，可能導致麥角中毒。因此，禁止泊沙康唑與麥角生物堿聯(lián)用。泊沙康唑與咪達唑侖聯(lián)合用藥會導致咪達唑侖血漿濃度約升高5倍。另外，同時服用期間口服泊沙康唑可導致咪達唑侖的平均終末半袞期從約3-4小時延長至8-10小時。而咪達唑侖血漿濃度升高則會增強并且延長催眠和鎮(zhèn)靜作用。泊沙康唑與其他通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物(例如，阿普唑侖、三唑侖)聯(lián)合用藥也會導致這些苯二氮卓類藥物血漿濃度升高。因此必須密切監(jiān)測治療患者是否發(fā)生由于通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物血漿濃度過高導致的不良反應，并且必須備有苯二氮卓受體拮抗劑用于逆轉這些反應。與泊沙康唑同時服用期間建議考慮調整通過CYP3A4代謝的苯二氮卓類藥物的劑量。[1]劉潔,胡小平,劉偉.三唑類抗真菌新藥泊沙康唑和伏立康唑簡介[J].菌物學報,2018,37(10):1391-1398.[2]泊沙康唑臨床應用專家組.泊沙康唑臨床應用專家共識[J].國際呼吸雜志,2020,40(4):241-261.[3]葉珍潔,吳靈潔,張曉穎,鄭玲.泊沙康唑藥動學及其治療藥物監(jiān)測方法研究進展[J].藥物評價研究,2021,44(01):222-228.[4]計建軍,張慧,查麗,等.泊沙康唑預防侵襲性真菌感染療效及安全性的Meta分析[J].實用藥物與臨床,2021,24(3):229-236.[5]張飛雨,張瑞霞,宋學武,張弋.影響泊沙康唑血藥濃度相關因素的研究進展[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2021,41(09):971-976.[6]泊沙康唑口服混懸液說明書.2019年版.英國默沙東MerckSharp&DohmeLtd.
