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隨著對肺癌研究的深入，越來越多的驅(qū)動基因突變被研究者發(fā)現(xiàn)。除最具代表性的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR)基因發(fā)生突變及間變性淋巴瘤激酶（amupilastic lymphoma kiname,ALK)基因突變之外，還有諸多非常見的非小細胞肺癌驅(qū)動基因，通常認為，非小細胞肺癌的非常見突變，即罕見實變，常指代須率＜5%的致癌驅(qū)動基因突變。比如 ROSI、BRAF、NTRK、HER2、MET、RET、EGER20外顯子插入、NRGI、EGERI等。以下分別簡要介紹這些基因改變的情況。

1.EGFR基因非常見突變

表皮生長因子受體（EGFR)是一種跨膜糖蛋白，位于7號染色體的7p21.14區(qū)。EGFR是酪氨酸激酶型受體，是ErbB家族成員，也可稱為ErbB1或HERI。EGFR20外顯子插入突變屬于罕見的EGFR突變模式。通過全面的基因組圖譜分析（comprehensive genomic profiling,CGP),一項包含14483例非小細胞癌病例的研究中，檢測出1.8%的EGFR 20外顯子插入突變，占總EGFR突變病例的12%,鑒定出的64種EGFR 20外顯子插人模式中，最常見的是D770_N771>ASVDN(21%)和N771_P772>SVDNP(20%)。一項納入2004-2012年的186例患者的研究顯示，與基因突變陰性的非小細胞肺癌相比，EGFR20外顯子插入在從未吸煙者和亞洲患者中更為常見，同時，EGFR20外顯子插入突變患者的中位生存期與野生型癌癥的生存期相似，比具有常見EGFR突變的患者的生存期短。此外G719X

S7681和L861Q非常見突變的發(fā)生率在3%左右，男性和吸煙者在這些EGFR非常見突變患者當中似乎占比更高。

2.ROSI 基因易位

人類原癌基因ROSI位于染色體6q22.1帶，也稱MCF3或c-ros-1,編碼一種受體酪氨酸激酶，在1%~2%的非小細胞肺癌中發(fā)揮驅(qū)動癌基因的作用，發(fā)揮作用的方式是ROS1與其他基因發(fā)生基因易位，包括CD74,SLC34A2、SDC4、EZR、FIG、TPM3、LRIG3、KDELR2,CCDC6、MSN、TMEM106B、TPD52L、CLTC、LMAl,其中最常見的是CD74。ROSl易位的識別方法為熒光原位雜交（nuorescent in situ hybridization,FISH)分離分析，或者通過些二代測序（nexi generation sequencing,NGS)平臺識別。ALk與ROSI酪氨酸激酶的結構域部分同源，因而ROSI酪氨酸激酶對克唑替尼治療敏感。一項針對非小細胞肺癌的基因檢測篩選了1073名非小細胞癌患者，研究發(fā)現(xiàn)，在ROSI易位的患者中，肺

瘤組織學常為腺癌，且具有更高的分級趨勢。對比ROSI陰性病例，ROS1陽性組以較年輕、從不吸煙的人群為主。

3.BRAF基因突變

B-Raf原癌蛋白（B-Raf proto-oncoprotein,BRAF)是KRAS的下游信號調(diào)節(jié)因子，是一種絲氨酸（蘇氨酸）激酶，活化絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK)通路。BRAF突變見于1.5%~3.5%的非小細胞肺癌。這些突變最常發(fā)生于15外顯子的V600E位點。BRAF突變最常見于黑色素瘤，在黑色素瘤中存在50%左右的突變幾率，15外顯子的V600E位點是最常見的突變點。BRAF突變通常采用PCR測序或NGS法檢測。一項單中心病例研究顯示，在2009-2013年診斷的63例肺腺癌患者中，BRAF V600E突變的病人更可能是輕度或從不吸煙者，而且進展期BRAF突變患者的預后顯著優(yōu)于非V600E突變患者（3年生存率24%vs0%)。

4.NTRK基因突變

原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase,TRK)家族包括TRKA、TRKB和TRKC三種蛋白，它們分別由神經(jīng)營養(yǎng)因子受體絡氨酸激酶（neurotrophic tropomyosin receplarkinase,NTRK)中的NTRKI、NTRK2和NTRK3基因編碼，通常在神經(jīng)組織中表達。在非小細胞肺癌中，NTRK發(fā)生的突變主要為NTRKI和NTRK2重排。既往針對91例患者的研究中，有3.3%的標本存在NTRKI融合,CD74、MPRIP、SOSTMI、TRIM24都是其可融合的對象。但是NTRK相關的臨床及病理特征尚不明朗。

5.HER2基因突變

人類表皮生長因子受體2(HER2或ErbB2)是ErbB家族中的膜結合酪氨酸激酶。與EGFR(ErbB1)不同，HER2缺乏內(nèi)源性配體。HER2基因突變被認為是致癌的潛在驅(qū)動因素，可表達于乳腺癌、卵巢癌、骨肉瘤和肺癌中。肺腺癌中檢出HER2突變概率為1%~2%。既往研究測試了3800名肺癌患者，其中1.7%鑒定出HER2突變。另一研究對1478份肺腺癌樣本進行EGFR(第19和21外顯子）和KRAS(第2外顯子）突變檢測后，對陰性病例進行HER2突變（第19~20外顯子）檢測。共檢測出25例HER2突變病例，占EGFR/KRAS/ALK陰性標本的6%,占總樣本量的1.6%。其中，以20外顯子的插入突變?yōu)橹鳎急?/span>96%.從病理分化程度上區(qū)分，有92%為中等或低分化腺癌。同時，HER2突變顯著存在于從不吸煙者中。2010年一篇綜合40例研究，共總結6135名病人的薈萃分析顯示，HER2突變在非小細胞肺癌中預后顯著較差。與突變不同的是，在非小細胞肺癌中，HER2擴增不是致癌的驅(qū)動突變，而是EGFR-TKIs耐藥的次要機制之一。

6.MET基因異常

間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)移因子（the mesenchymal-to-epithelial transition,MET)基因位于7號染色體，是一種受體激酶，通過結合配體肝細胞生長因子（HGF)并誘導MET二聚化和自磷酸化，來激活酪氨酸激酶。在非小細胞肺癌中，多種MET激活機制已被確定，包括MET基因的突變、重排或擴增。外顯子14跳躍突變最常通過NGS發(fā)現(xiàn)，而MET擴增可通過FISH或一些NGS平臺檢出。通過38028例患者的腫瘤基因組圖譜分析，MET 14外顯子跳躍突變在肺腺癌中檢出率為3%,而包含36例肺肉瘤樣癌患者的小樣本研究中，MET14外顯子跳躍突變識別檢出率甚至可達到22%。MET基因擴增存在于1.4%~5.6%的未經(jīng)治療的非小細胞肺癌中。而對獲得EGFR抑制劑耐藥的EGFR突變腫瘤的患者進行檢測，MET在病例中存在擴增的概率甚至高達11%~22%。在以往的研究中，IV期MET14外顯子突變的非小細胞肺癌比IA期到IB期MET外顯子更有可能同時發(fā)生MET基因組擴增。同時，MET基因擴增的患者預后明顯較差。

7.RET基因易位

原癌基因 RET(rearranged during transfection)位于染色體10q11.2帶，編碼一種細胞表面受體酪氨酸激酶，甲狀腺髓樣癌中常發(fā)生該基因改變。在非小細胞肺癌中，RET至少有12個不同的基因重排對象，包括KIF5B、CCDC6、NCOA4、MYO5C、EPHA5、TRIM33、CLIP1、ERC1、PICALM、FRMD4A、RUFY2、TRIM24,其中最常見的是KIF5B。一項針對936名非小細胞肺癌患者的研究顯示，RET及其多種融合對象基因間的易位見于1%~2%的腺癌及腺鱗癌患者。同研究顯示，RET基因改變的腺癌分化顯著變差，更多患者（72.7%)小于等于60歲、常為從不吸煙的人群（81.8%),為實體亞型（63.6%),腫瘤常小于等于3cm伴有N2淋巴結轉(zhuǎn)移（54.4%)。RET重排可以通過FISH、NGS和RT-PCR檢測，但不能被免疫組織化學（immunohistochemistry,IHC)法充分檢測。在非小細胞肺癌中，RET重排獨立于其他例如EGFR突變、ALK或ROSI重排之外，RET重排可能是非小細胞肺癌獨立的致癌驅(qū)動因素。

8.NRG1重排

神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1基因（neuregulin 1 gene,NRG1)位于染色體10q23.1帶。NRG1融合是多種腫瘤的驅(qū)動基因，重排對象包括 CD74、ATPIBI、SDC4、RBPMS、SLC3A2、WRN、VAMP2、ROCKI、RALGAPAI、TNC、MDK、DIP2B、MRPL13、DPYSL2、PARP8、ITGB1等。其中，CD74最常見。NRG1基因融合在非小細胞肺癌中概率＜1%,在黏液腺癌中多見。通過NGS技術，在2079名肺腺癌患者中，有0.14%發(fā)生NRG1重排。通過高通量RNA測序，分析的8984個腫瘤的RNA序列數(shù)據(jù)表明，肺腺癌重排（SDC4-NRG1)發(fā)生率為0.22%。

9.FGFR1 異常

成纖維細胞生長因子受體1(fibroblast growth factor receptor 1,FGFR1)屬于一個跨膜受體酪氨酸激酶家族，包含FGFR1~4,FGFR1位于10q染色體上。通過對329例患者手術切除的淋巴結進行熒光原位雜交（FISH)分離分析，結果顯示FGFR1異常者為陰性，UICC病理分期為I~II期的病例中，擴增的發(fā)生率約為12.5%,肺鱗狀細胞癌中擴增發(fā)生率為20.7%,較腺癌的2.2%、大細胞癌的13%明顯升高。同時，FGFR1擴增可能是早期非小細胞肺癌患者接受手術治療后的預后不良指標。另一研究應用二代測序（NGS)檢測了143例I、II或II期鱗狀非小細胞肺癌初治病例，發(fā)現(xiàn)有16.9%的FGFR基因突變。FGFR突變與淋巴結轉(zhuǎn)移的風險增加顯著相關。與沒有FGFR突變的患者相比，具有FGFR突變患者的總生存和無病生存期顯著減少，提示預后不良。

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