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　　疾病概述

　　尿調(diào)節(jié)素相關(guān)腎病也稱尿調(diào)節(jié)素貯積病，為編碼尿調(diào)節(jié)素（Tamm-Horsfall蛋白）的UMOD基因突變致病，臨床表現(xiàn)為家族性青少年高尿酸血癥腎病1型(FJHN1)以及腎髓質(zhì)囊性病2型(MCKD2)。

　　早期的幾項(xiàng)對(duì)于FJHN1和MCKD2患病家系的基因連鎖分析表明，二者的候選致病基因區(qū)域在染色體16p11-13存在重疊。2002年，Hart等對(duì)3個(gè)FJHN家系及1個(gè)MCKD2家系進(jìn)行了基因組掃描，在4個(gè)家系中分別確定了UMOD基因的3個(gè)錯(cuò)義突變與1個(gè)框內(nèi)缺失與疾病存在共分離現(xiàn)象，從而證實(shí)了FJHN及MCKD2屬于同一基因突變致病。

　　此后，越來越多的UMOD基因致病突變位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。Bleyer等在2010年將其統(tǒng)一命名為尿調(diào)節(jié)素相關(guān)腎病。目前全球范圍內(nèi)無該病的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)。

　　2012年澳大利亞1項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查表明，其發(fā)病率約在1.7/百萬人口，在腎臟替代治療的患者中每1000人約有1例腎衰竭原因?yàn)閁MOD相關(guān)腎病，屬罕見的遺傳性間質(zhì)性腎病之一。

　　分子遺傳學(xué)及發(fā)病機(jī)制人UMOD基因定位于16號(hào)染色體12.3區(qū)域(16p12.3)，編碼尿調(diào)節(jié)素。它由640個(gè)氨基酸組成，富含（48個(gè)）半胱氨酸殘基，且半胱氨酸在維持蛋白的正常三維結(jié)構(gòu)及功能上非常重要。

　　尿調(diào)節(jié)素主要由腎小管髓袢升支(TAL)與遠(yuǎn)曲小管起始段的上皮細(xì)胞合成并分泌至尿液中，健康人每天分泌約20～70mg，是正常尿液中含量最多的蛋白質(zhì)。該蛋白的生理功能并不明確，但小鼠敲除UMOD基因后，尿濃縮能力下降，尿路感染及腎結(jié)石的發(fā)病率升高。

　　而新近研究表明，UMOD基因的多態(tài)性與血壓、腎小球?yàn)V過率及ESRD的風(fēng)險(xiǎn)具有顯著的相關(guān)性。2010年的1項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）研究表明，UMOD基因啟動(dòng)子區(qū)的rs13333226位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與血壓具有顯著的相關(guān)性，攜帶G等位片段的人群高血壓及腎功能異常的發(fā)生率較低。

　　我國北京大學(xué)的研究同樣表明，rs13333226位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性與腎臟對(duì)鈉的重吸收及舒張壓顯著相關(guān)。有報(bào)道在正常人群中，UMOD基因rs12917707位點(diǎn)多態(tài)性與終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR＝0.91，P＝0.008）。

　　在2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，UMOD基因rs12917707位點(diǎn)多態(tài)性與eGFR水平顯著相關(guān)，與普通人群中得到的結(jié)果一致。UMOD基因共有11個(gè)外顯子，目前有超過60個(gè)致病突變已被確定，見表1，幾乎全部是錯(cuò)義突變，突變位點(diǎn)大多數(shù)位于4、5、8號(hào)外顯子，絕大多數(shù)的突變發(fā)生在外顯子4。

　　致病突變具有以下特征：（1）大約2/3的致病突變導(dǎo)致1個(gè)半胱氨酸殘基發(fā)生變化（產(chǎn)生或替代）；（2）超過1個(gè)氨基酸改變的突變均是致病突變；（3）導(dǎo)致明顯的氨基酸殘基大小和極性變化。

　　致病突變可導(dǎo)致合成后的多肽鏈?zhǔn)フ_的折疊能力，破壞尿調(diào)節(jié)素從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中正常的轉(zhuǎn)運(yùn)，異常的尿調(diào)節(jié)素沉積在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，阻止了正常的尿調(diào)節(jié)素的合成，導(dǎo)致蛋白正常功能的喪失；異常沉積的尿調(diào)節(jié)素同時(shí)還導(dǎo)致了腎小管細(xì)胞的加速凋亡及隨之而來的腎單位的喪失及緩慢進(jìn)展的腎衰竭。

　　近年來，亞洲不斷有新的患病家系報(bào)道，日本、韓國均報(bào)道了有異于以往歐美報(bào)道的突變外顯子或突變位點(diǎn)。國內(nèi)報(bào)道的UMOD基因突變位于9號(hào)外顯子，編碼尿調(diào)節(jié)素蛋白GPI錨定片段，提示該基因突變位點(diǎn)可能受人種及地域的影響。

　　我們研究小組在2012年10月發(fā)現(xiàn)1個(gè)經(jīng)臨床診斷為中國漢族FJHN1家系，共4代19例成員，相關(guān)的基因篩查正在進(jìn)行。三、臨床表現(xiàn)常染色體顯性遺傳，部分女性患者高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)生率較低，進(jìn)展至ESRD的年齡較男性偏晚，原因不明。

　　血尿酸升高及痛風(fēng)發(fā)作。大部分患者在兒童及青少年期就可出現(xiàn)高尿酸血癥，男性患者更為顯著。造成高尿酸血癥的原因是尿尿酸排泄減少?；颊叩哪蚰蛩岱旨?jí)排泄率可減少5%。約45%的患者出現(xiàn)痛風(fēng)，男性青少年患者多見，發(fā)病年齡從8歲至38歲不等。

　　腎功能進(jìn)展后，痛風(fēng)癥狀加劇，發(fā)作更為頻繁，如無適當(dāng)治療，痛風(fēng)石和致殘性關(guān)節(jié)炎常常發(fā)生。部分患者還可出現(xiàn)輕度尿濃縮障礙，導(dǎo)致兒童時(shí)期可出現(xiàn)不典型的遺尿。緩慢進(jìn)展的慢性小管間質(zhì)性腎病，最終發(fā)展為ESRD。

　　患者常在10～40歲出現(xiàn)無癥狀的血肌酐升高，多在40～70歲進(jìn)展至ESRD。癥狀包括納差、惡心、乏力等。家族間和家族內(nèi)受累個(gè)體間進(jìn)展至ESRD的年齡并不一致。1個(gè)已報(bào)道的家系中3例患者在46～50歲進(jìn)展至ESRD，而另外2個(gè)患者在56歲及63歲尚不需要透析治療。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查：

　?。?）大多數(shù)患者有高尿酸血癥（>6mg/dl），血尿酸較同年齡和同性別的正常個(gè)體高。尿尿酸的分級(jí)排泄率通常降低，成人男性常低于正常值的5%，成人女性常低于正常值的6%，該指標(biāo)在兒童時(shí)期血尿酸正常時(shí)即可測得。

　?。?）尿檢正常或輕度異常。血尿少見，蛋白尿常小于1g/24h。

　?。?）隨病情發(fā)展，血肌酐及腎小球?yàn)V過率逐漸向慢性腎功能不全演變。

　　（4）超聲：疾病進(jìn)展為ESRD之前腎臟大小正常，進(jìn)展至ESRD的患者腎臟可變小，可見皮髓質(zhì)交界處或髓質(zhì)囊腫但對(duì)診斷無特異性。

　　（5）腎臟活檢病理：慢性間質(zhì)性腎炎，伴局灶性小管萎縮和間質(zhì)纖維化，偶伴有淋巴細(xì)胞浸潤。腎小管基底膜崩解，在遠(yuǎn)端小管和**管出現(xiàn)小的髓質(zhì)囊腫。

　　特異性免疫染色可見腎小管剖面尿調(diào)節(jié)素蛋白異常聚積導(dǎo)致小管擴(kuò)張甚至呈囊性改變，高倍鏡下，蛋白的免疫染色向細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散，導(dǎo)致小管形態(tài)的異常。由于病理表現(xiàn)缺乏特異性，易誤診為局灶性硬化性腎小球腎炎。

　　我們對(duì)FJHN1家系中1例24歲男性患者行腎穿刺活檢，病理提示輕度的小管間質(zhì)病變，伴局灶性小管萎縮和間質(zhì)纖維化。符合文獻(xiàn)報(bào)道的非特異性病理表現(xiàn)。

　　診斷：

　　依據(jù)常染色體顯性遺傳特征，高尿酸血癥和痛風(fēng)，慢性進(jìn)展性腎間質(zhì)損害最終導(dǎo)致ESRD的典型臨床表現(xiàn)，可初步診斷患者存在遺傳性間質(zhì)性腎病。確診需進(jìn)一步檢測患者是否存在UMOD致病突變。

　　診斷中需注意：

　　家族史的詳細(xì)篩查對(duì)于判斷遺傳方式及進(jìn)一步明確診斷意義重大。

　　不推薦常規(guī)對(duì)疑似診斷患者行腎穿刺活檢，應(yīng)首選分子遺傳學(xué)鑒定。

　　對(duì)于具典型臨床表現(xiàn)的患者，在家族史明確存在高尿酸血癥、痛風(fēng)、慢性腎衰竭的情況下，應(yīng)考慮此病并行分子遺傳學(xué)檢查。

　　超聲發(fā)現(xiàn)腎髓質(zhì)的囊腫不應(yīng)作為確診的依據(jù)，相當(dāng)部分的髓質(zhì)囊性病患者髓質(zhì)并不存在囊腫或是囊腫小至無法測出。我們小組發(fā)現(xiàn)的家系中，前3代均有發(fā)病，有6例成員（男:女＝4:2）有明確的高尿酸血癥、痛風(fēng)及進(jìn)展性腎功能不全，1例患者已行腎移植治療，符合FJHN1的臨床表現(xiàn)。

　　鑒別診斷：

　　首先排除ADPKD，根據(jù)家族史及腎臟超聲檢查不難排除。其次考慮進(jìn)一步排除MCKD1及家族性青少年高尿酸血癥腎病2型(FJHN2)，前者連鎖于染色體1q21，患者表現(xiàn)為CKD緩慢進(jìn)展及微量的蛋白尿，也可伴有痛風(fēng)及血尿酸升高，但痛風(fēng)癥狀多數(shù)出現(xiàn)在CKD3期或3期以后；后者因REN基因突變所致，表現(xiàn)與尿調(diào)節(jié)素相關(guān)腎病癥狀類似，表現(xiàn)為早發(fā)的痛風(fēng)和慢性進(jìn)展性腎衰竭，但患者在幼年時(shí)可表現(xiàn)有再生障礙性貧血及輕度高血鉀和低血壓。

　　其他形式的遺傳性腎小球腎炎：如Alport綜合征、Fabry病等均有特征性的遺傳方式、臨床表現(xiàn)和家族史可供鑒別。

　　治療及預(yù)后治療：

　　高尿酸血癥及痛風(fēng)的處理：

　　急性痛風(fēng)可口服糖皮質(zhì)激素及秋水仙堿?？诜e嘌醇可用于控制血尿酸，阻止痛風(fēng)發(fā)作，必要時(shí)可終生使用。對(duì)別嘌醇過敏者，可口服非布索坦（febuxostat）降尿酸治療。

　　延緩腎功能進(jìn)展的治療：

　　尚無有效的延緩UMOD相關(guān)腎病患者腎功能進(jìn)展的措施。Pirson等回顧分析了別嘌醇治療20例髓質(zhì)囊性病患者（大多數(shù)為尿調(diào)節(jié)素相關(guān)腎?。┲辽?年，其中13例患者治療7～23年，未明顯延緩腎功能進(jìn)展。

　　Fairbanks等報(bào)道，21例患者在接受平均為期14.5年的別嘌醇治療中腎功保持穩(wěn)定。但在大多數(shù)已經(jīng)報(bào)道的家系的治療中，別嘌醇未能延緩腎功能的持續(xù)進(jìn)展。

　　有研究證明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）能夠減少尿調(diào)節(jié)素的產(chǎn)生，可能存在治療作用，氯沙坦因?yàn)楸旧泶嬖诮档湍蛩嵘傻男Ч勺鳛槭走x。疾病進(jìn)展至ESRD后，可行腎臟替代治療，腎移植后無復(fù)發(fā)。

　　確診患者應(yīng)避免加速腎功能進(jìn)展及痛風(fēng)誘因：如容量減低和脫水、高蛋白及海鮮食物的大量攝入及應(yīng)用可能造成腎損害的藥物。

　　至少每年監(jiān)測1次腎功能及血尿酸水平，ESRD期患者應(yīng)適當(dāng)增加監(jiān)測頻率。我們對(duì)家系中尚未進(jìn)展至ESRD期但痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作的患者給予長期口服別嘌醇治療，患者的痛風(fēng)發(fā)作頻率明顯減少，但該治療對(duì)于腎功能進(jìn)展的效果需要更長期的觀察及隨訪。

　　預(yù)后：

　　盡管使用積極的對(duì)癥治療，大部分患者在40～70歲進(jìn)展至ESRD。更為有效的對(duì)癥治療甚至基因治療值得進(jìn)一步探討。

　　小結(jié)

　　尿調(diào)節(jié)素相關(guān)腎病屬于常染色體顯性遺傳性間質(zhì)性腎病的一種，以高尿酸血癥、痛風(fēng)、慢性進(jìn)展性腎間質(zhì)損害最終導(dǎo)致ESRD為主要臨床表現(xiàn)。

　　病因是UMOD基因突變?cè)斐僧惓５哪蛘{(diào)節(jié)素沉積在腎小管髓袢升支粗段細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，導(dǎo)致尿調(diào)節(jié)素正常功能的喪失以及腎小管細(xì)胞的加速凋亡。

　　確診需行分子遺傳學(xué)檢查。目前尚無很好的延緩腎功能進(jìn)展的治療措施。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展及人們對(duì)于疾病認(rèn)識(shí)的深入，相信不久的將來，對(duì)于該病的治療定會(huì)出現(xiàn)長足的進(jìn)步。

來源：中華腎臟病雜志