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    隨著腫瘤診療技術(shù)的不斷提高和對(duì)腫瘤生物學(xué)特征的深入認(rèn)識(shí)，腫瘤患者的生存質(zhì)量已得到較大改善，但大部分腫瘤仍不能被治愈。臨床應(yīng)用經(jīng)典治療方法所取得的完全緩解率仍較低。
 

    白血病、淋巴瘤等腫瘤雖能取得較高的完全緩解率，但殘存腫瘤細(xì)胞仍是疾病復(fù)發(fā)、難治的根源，這類腫瘤患者長(zhǎng)期生存率仍不高，急需尋找更有效的腫瘤治療方法。

    以樹突狀細(xì)胞(dendriticcells，DC)為代表的細(xì)胞免疫治療有可能成為最有希望的腫瘤治療新方法。與其他免疫治療方法相比，樹突狀細(xì)胞免疫治療具有主動(dòng)性免疫、特異性好、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)等特點(diǎn)，能夠針對(duì)性地f肖滅殘存腫瘤細(xì)胞或腫瘤干細(xì)胞，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤免疫效應(yīng)。

    治療性樹突狀細(xì)胞疫苗的問(wèn)世讓人們看到腫瘤治療的希望，隨著腫瘤相關(guān)抗原(tumor—associatedantigens，TAA)不斷被發(fā)現(xiàn)，利用樹突狀細(xì)胞攝取、加工、處理這些TAA并遞呈給CD；T細(xì)胞，產(chǎn)生腫瘤特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞(cytolyticTcells，CTL)，從而發(fā)揮特異性殺傷腫瘤作用。根據(jù)這一原理設(shè)計(jì)的一系列樹突狀細(xì)胞樹突狀細(xì)胞疫苗正在進(jìn)行臨床I、Ⅱ期試驗(yàn)，2010年美國(guó)FDA批準(zhǔn)了世界上第一個(gè)樹突狀細(xì)胞—T疫苗(provenge)用于治療前列腺癌。

    1樹突狀細(xì)胞功能與來(lái)源

    樹突狀細(xì)胞又稱經(jīng)典樹突狀細(xì)胞或髓樣DC(myeloidDC，mDC)，是一群異質(zhì)性較大、功能最強(qiáng)的專職抗原遞呈細(xì)胞(antigenpresentingcells，APC)，通過(guò)激活初始T細(xì)胞及B細(xì)胞發(fā)揮抗病毒、抗細(xì)菌免疫效應(yīng)，是連接初始免疫和繼發(fā)免疫的中心環(huán)節(jié)。

    未成熟樹突狀細(xì)胞在外周攝取及加工處理抗原并游走至淋巴器官，遞呈抗原給初始T細(xì)胞，誘導(dǎo)產(chǎn)生**性或耐受性T細(xì)胞免疫反應(yīng)。非成熟樹突狀細(xì)胞攝取處理抗原能力較強(qiáng)，而成熟樹突狀細(xì)胞以抗原遞呈功能為主。

    當(dāng)受到外源性抗原或“危險(xiǎn)信號(hào)”**時(shí)，樹突狀細(xì)胞攝取、加I：處理這些抗原為抗原肽并與樹突狀細(xì)胞表面MHCI、Ⅱ類分子(信號(hào)1)結(jié)合，通過(guò)抗原遞呈激活初始T細(xì)胞。為保證誘發(fā)抗原特異性的免疫**反應(yīng)，樹突狀細(xì)胞還需分泌共**分子(信號(hào)2)及特征性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素12(IL一12)等(信號(hào)3)。

    常見的共**分子主要有CD(B7．1)、CD(B7．2)及CD，它們分別與T細(xì)胞上的CD或CD401結(jié)合而誘導(dǎo)免疫**反應(yīng)；當(dāng)共**分子與T細(xì)胞上的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxicTlymphocyte—associatedantigen一4，CTLA一4)或程序性死亡分子(programmeddeath一1，PD一1)結(jié)合時(shí)，或者樹突狀細(xì)胞不能分泌IL一12時(shí)，樹突狀細(xì)胞將誘導(dǎo)完全相反的免疫效應(yīng)即免疫耐受。

    樹突狀細(xì)胞雖分布廣泛，但僅占人外周血單個(gè)核細(xì)胞的1%以下，必需通過(guò)體外擴(kuò)增才能獲取滿足臨床治療需要的樹突狀細(xì)胞數(shù)量。早期培養(yǎng)樹突狀細(xì)胞主要以骨髓CD；干細(xì)胞為主要來(lái)源，隨著技術(shù)的改進(jìn)，目前已能利用外周血、骨髓、臍血單核細(xì)胞以及白血病細(xì)胞進(jìn)行樹突狀細(xì)胞培養(yǎng)，經(jīng)典培養(yǎng)方案主要由粒細(xì)胞集落**因子(GM—CSF)、IL．4等組成，培養(yǎng)時(shí)間常在1-2周之間。

    研究顯示，單核細(xì)胞來(lái)源的樹突狀細(xì)胞(monocyte—derivedDC，Mo—DC)具有和骨髓cD矗干細(xì)胞來(lái)源的樹突狀細(xì)胞完全相同的細(xì)胞表型、初始T細(xì)胞**能力等特點(diǎn)，應(yīng)用各種形式的TAA負(fù)載Mo—DC所制備的樹突狀細(xì)胞疫苗在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了良好效果。

    2樹突狀細(xì)胞疫苗臨床試驗(yàn)結(jié)果及存在的問(wèn)題

    自1995年首例樹突狀細(xì)胞疫苗被報(bào)道以來(lái)，已有100個(gè)以上的樹突狀細(xì)胞疫苗的研究報(bào)告。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)多采用腫瘤細(xì)胞裂解物、獨(dú)特性抗體、抗原肽、腫瘤DNA或總RNA等負(fù)載樹突狀細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞融合的技術(shù)，制備成樹突狀細(xì)胞疫苗，用以治療黑色素瘤、腎癌、淋巴瘤、白血病等。

    無(wú)論采用自體或異基因樹突狀細(xì)胞，幾乎所有臨床I、Ⅱ期試驗(yàn)都取得了顯著的免疫學(xué)指標(biāo)及患者生活質(zhì)量的改善，同時(shí)表現(xiàn)出不良反應(yīng)少和患者耐受性好的優(yōu)點(diǎn)，并且觀察到個(gè)別患者腫瘤體積明顯縮小。

    在腫瘤抗原比較明確的黑色素瘤，約有10%～20%的患者已經(jīng)受益。我們應(yīng)用自體樹突狀細(xì)胞治療白血病及淋巴瘤取得了血液學(xué)指標(biāo)及腫瘤特異性免疫學(xué)指標(biāo)的顯著改善，并觀察到個(gè)例患者的顯著療效。

    但大部分臨床試驗(yàn)均未觀察到有臨床學(xué)證據(jù)級(jí)別的療效，可能的解釋有：(1)用藥時(shí)機(jī)、細(xì)胞劑量和應(yīng)用次數(shù)等尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；(2)細(xì)胞注射途徑不一；(3)抗原負(fù)載方式不同；(4)來(lái)自患者的Mo—DE存在功能缺陷；(5)機(jī)體存在較多調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatoryTcells，Treg)導(dǎo)致免疫耐受，或腫瘤負(fù)荷較重；(6)尚無(wú)能較好地反應(yīng)臨床免疫學(xué)療效的指標(biāo)；(7)沒有標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合用藥方案。

    綜上，樹突狀細(xì)胞疫苗的療效是否已經(jīng)達(dá)到平臺(tái)期?能否進(jìn)一步增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞疫苗的療效和減少宿主免疫耐受?都需要深入研究。

    3樹突狀細(xì)胞免疫治療的優(yōu)化策略

    理想的樹突狀細(xì)胞疫苗應(yīng)能高表達(dá)樹突狀細(xì)胞成熟分子如MHCI類和Ⅱ類分子、共**分子、各種黏附分子、細(xì)胞因子及趨化因子等，從而有效激活初始CD；T細(xì)胞向Th1分化并分泌γ干擾素(IFN-γ)等正向免疫調(diào)節(jié)因子；同時(shí)激活cD；T細(xì)胞成為CTI并分泌IFN-γ等細(xì)胞因子；樹突狀細(xì)胞表達(dá)的B7分子能與T細(xì)胞表面具有正向調(diào)節(jié)作用的CD分子有效結(jié)合，發(fā)揮正向免疫調(diào)節(jié)作用。

    若樹突狀細(xì)胞成熟度不好，上述各類分子及細(xì)胞因子將會(huì)弱表達(dá)或不表達(dá)，導(dǎo)致不能有效**T細(xì)胞活化和產(chǎn)生正向免疫效應(yīng)；或樹突狀細(xì)胞表面分子與T細(xì)胞表面具有負(fù)向調(diào)節(jié)作用的分子結(jié)合，誘導(dǎo)T細(xì)胞無(wú)能或免疫耐受。

    為達(dá)到更好的抗瘤效果，一系列針對(duì)樹突狀細(xì)胞疫苗的改進(jìn)措施應(yīng)運(yùn)而生，如采用不同細(xì)胞因子組合的培養(yǎng)方案，添加各種免疫佐劑如鑰孔戚血藍(lán)素(KLH)、IL-2及IFN-γ等，采用多種抗原負(fù)載形式如凋亡小體及抗原肽等，與其他免疫細(xì)胞共育，阻斷免疫抑制相關(guān)分子如CTLA-4及PD-1等，以及聯(lián)合化療或細(xì)胞因子(如GM—CSF等)的治療方案，取得了明顯效果。

    3．1NK細(xì)胞與樹突狀細(xì)胞共作用

    NK細(xì)胞作為機(jī)體固有免疫的重要組成部分，是機(jī)體抗腫瘤、抗感染的第一道天然防線。早先報(bào)道認(rèn)為NK細(xì)胞在造血干細(xì)胞移植中發(fā)揮著重要的抗腫瘤免疫作用，繼而有研究證實(shí)樹突狀細(xì)胞可有效激活NK產(chǎn)生大量IFN-γ和TNF-γ僅等細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子又能進(jìn)一步促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的成熟。

    產(chǎn)生相互協(xié)同作用。有研究顯示當(dāng)NK與樹突狀細(xì)胞作用后，可顯著增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞對(duì)cD；和cD；T細(xì)胞的誘導(dǎo)及特異性抗腫瘤免疫作用，我們先前的研究也證實(shí)了此點(diǎn)。

    靜息NK細(xì)胞被Toll樣受體(toll-likereceptor，TLR)的配體(IL-2及IL-12等)激活后可體外誘導(dǎo)樹突狀細(xì)胞成熟并促進(jìn)IL-12p70產(chǎn)生，使這些樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生功能更強(qiáng)的抗腫瘤CTL效應(yīng)。

    由于NK細(xì)胞數(shù)量上的優(yōu)勢(shì)及廣泛的非特異性殺傷優(yōu)勢(shì)，加之樹突狀細(xì)胞能賦予其特異性殺傷能力，故被認(rèn)為有可能成為最終在治愈腫瘤方面發(fā)揮重要作用的免疫細(xì)胞。

    隨著具有NK和T細(xì)胞雙重功能的細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine．inducedkiller，CIK)的成功培養(yǎng)，樹突狀細(xì)胞．CIK細(xì)胞成為另一有希望的腫瘤免疫治療方法。

    3．2中藥對(duì)樹突狀細(xì)胞功能的影響

    研究表明，多種中藥具有增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞的功能及抑制Treg細(xì)胞的作用，還能直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，是一類極具應(yīng)用前景的雙向免疫調(diào)節(jié)藥物，有望在抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。

    樹突狀細(xì)胞表面存在各種多糖類物質(zhì)受體，中藥成分多糖能與其中某些受體結(jié)合后通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)實(shí)現(xiàn)其對(duì)樹突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。

    有研究證明黃芪多糖及香菇多糖能夠上調(diào)樹突狀細(xì)胞表面CDCD和MHC-II類分子表達(dá)，促進(jìn)樹突狀細(xì)胞與CD；T細(xì)胞相互作用，并促進(jìn)樹突狀細(xì)胞分泌IL-12，誘導(dǎo)初始CD：T細(xì)胞向Thl型反應(yīng)漂移。我們先前的研究也證明黃芪多糖等中藥成分可以促進(jìn)樹突狀細(xì)胞的分化成熟及增強(qiáng)其抗原遞呈功能。因此，應(yīng)用中藥作為樹突狀細(xì)胞的免疫佐劑或與樹突狀細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用于臨床，有望獲得較好的抗腫瘤免疫效應(yīng)。

    3．3去除免疫抑制細(xì)胞對(duì)樹突狀細(xì)胞疫苗療效的影響

    胸腺來(lái)源的Treg是一群CD；cD矗、表達(dá)FoxP3、CTLA-4及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體(glucoeortieoid—induced~lmornecrosisfactorreceptor，GITR)相關(guān)蛋白的抑制性免疫細(xì)胞，其主要作用為抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK及NKT細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及其他APC的活性，維持機(jī)體的免疫耐受。

    已經(jīng)證明在絕大多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)，Treg細(xì)胞數(shù)量增高并與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。新近發(fā)現(xiàn)的另一免疫抑制細(xì)胞髓源抑制細(xì)胞(myeloid．derivedsuppressorcells，MDSC)廣泛存在于腫瘤患者體內(nèi)并能顯著上調(diào)Treg細(xì)胞數(shù)量和IL-10表達(dá)水平，被認(rèn)為是比Treg細(xì)胞功能更強(qiáng)的免疫抑制細(xì)胞。

    新近有研究報(bào)道，應(yīng)用小劑量環(huán)磷酰胺、來(lái)那度胺、硼替佐米等藥物能夠選擇性地去除體內(nèi)Treg細(xì)胞，使樹突狀細(xì)胞疫苗療效明顯提高。

    4新型樹突狀細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

    1958年，Lennert和Remele發(fā)現(xiàn)一群細(xì)胞定位于活性淋巴結(jié)周圍，呈漿細(xì)胞形態(tài)，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞和單核細(xì)胞的表面標(biāo)志，因此被命名為漿細(xì)胞樣T細(xì)胞或漿細(xì)胞樣單核細(xì)胞。

    20世紀(jì)80年代，病理學(xué)家發(fā)現(xiàn)這群細(xì)胞聚集在炎癥、腫瘤和皮膚周圍淋巴組織內(nèi)，但對(duì)它們的具體功能還不是很了解。

    1997年，Liu等證明該類細(xì)胞能夠產(chǎn)生大量I型干擾素(interfron，IFN)，故命名為干擾素產(chǎn)生細(xì)胞(interferonproducingcells，IPC)，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)其在IL-3和CD40L作用下能夠獲得成熟樹突狀細(xì)胞的表型，并能誘導(dǎo)幼稚型T細(xì)胞向Thl或Th2分化，因其形態(tài)酷似漿細(xì)胞，而功能與樹突狀細(xì)胞類似，遂被正式命名為漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoiddendriticcells，pDC)，簡(jiǎn)稱漿樣樹突狀細(xì)胞或pDC。

    當(dāng)其受到病毒或CpG**時(shí)，通過(guò)激活其獨(dú)有的表面受體TLR7或TLR9，迅速產(chǎn)生大量I型干擾素(IFN-ɑ和IFN-β)，激活B細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等天然免疫細(xì)胞，在機(jī)體保護(hù)性免疫方面發(fā)揮重要作用，是調(diào)節(jié)抗感染初始免疫的中心環(huán)節(jié)。

    它是否和經(jīng)典樹突狀細(xì)胞一樣，具有腫瘤抗原遞呈能力和誘導(dǎo)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)一直存在爭(zhēng)議。有學(xué)者分別從人和鼠急性白血病、黑色素瘤、乳腺癌、頭頸部腫瘤和卵巢癌等腫瘤部位或瘤旁組織中分離鑒定出pDC的存在，推測(cè)這種腫瘤浸滑性pDC在誘導(dǎo)腫瘤特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮作用。

    認(rèn)為pDC除分泌IFN介導(dǎo)初始免疫外，還可能具有某種程度的抗原遞呈能力，介導(dǎo)繼發(fā)免疫，但其能否作為制備腫瘤疫苗的重要細(xì)胞，目前尚鮮見報(bào)道。我們的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)細(xì)菌活化的pDC具有較好的mDC樣作用，證實(shí)了pDC功能可塑性的存在。

    根據(jù)已有研究結(jié)果，pDC還具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)抗腫瘤免疫更持久。pDC不僅能誘導(dǎo)初始CDIT細(xì)胞向Th1分化，還能誘導(dǎo)產(chǎn)生記憶性T細(xì)胞；

    (2)MHClI類分子表達(dá)和抗原遞呈能力更強(qiáng)。有研究發(fā)現(xiàn)pDC加工合成MHCII類抗原的能力強(qiáng)于樹突狀細(xì)胞，造成這種區(qū)別的原因是這兩種細(xì)胞被激活后轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子不同[mDC為promoterⅢ(Pm)；pDC則為promoterI(PI)]，PI能使pDC持續(xù)合成MHC1I類分子并不斷攝取新的抗原；

    (3)pDC具有部位優(yōu)勢(shì)，抗腫瘤免疫更迅速、更具針對(duì)性。mDC只能在淋巴結(jié)內(nèi)激活T細(xì)胞，被活化的T細(xì)胞需遷移至病變部位才能發(fā)揮作用；而pDC直接在發(fā)病部位激活T細(xì)胞，迅速發(fā)揮抗腫瘤免疫效應(yīng)，并能根據(jù)腫瘤抗原的更新及時(shí)處理和遞呈，其免疫效應(yīng)更具針對(duì)性；

    (4)時(shí)間優(yōu)勢(shì)，培養(yǎng)、活化pDC所需時(shí)間更短。由于pDC本身份泌大量干擾素促使自身成熟，使其具有抗原遞呈能力的時(shí)間明顯短于mDC。

    有研究利用這一特性，聯(lián)合應(yīng)用IFN成功培養(yǎng)出快速樹突狀細(xì)胞(fastDC)；(5)pDC具有更好的抗原交叉遞呈能力，特異性抗腫瘤免疫作用更強(qiáng)。

    有研究發(fā)現(xiàn)pDC能較好地處理外源性抗原并交叉遞呈給cD；T細(xì)胞，發(fā)揮特異性抗腫瘤免疫作用。綜上所述，pDC有可能成為繼經(jīng)典樹突狀細(xì)胞之后新的細(xì)胞免疫治療方法。

    5結(jié)語(yǔ)

    腫瘤的本質(zhì)是遺傳性、免疫性疾病，以樹突狀細(xì)胞為代表的細(xì)胞免疫治療能夠恢復(fù)免疫功能和糾正免疫失衡，因此有可能治愈腫瘤。從目前結(jié)果看，樹突狀細(xì)胞治療已經(jīng)顯示出潛在的臨床療效優(yōu)勢(shì)和較少、較輕的毒副作用。

    通過(guò)對(duì)其功能進(jìn)一步改善、臨床應(yīng)用規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)化、機(jī)體免疫耐受去除等一系列深入研究，相信樹突狀細(xì)胞一定能成為治療腫瘤的有效方法。