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    近期Nature Reviews上發(fā)表了一篇文章，對(duì)局部晚期乳腺癌管理的現(xiàn)狀和未來(lái)趨勢(shì)做了深入分析。整理了其中局部晚期乳腺癌患者的初始系統(tǒng)性化療部分，以饗讀者。

    文章要點(diǎn)

    • 局部晚期乳腺癌（L**）的定義可以擴(kuò)展到包括能夠手術(shù)的大腫瘤，但我們通常用它指代不能手術(shù)的腫瘤?L**的治療是一個(gè)很重要的臨床問(wèn)題，特別是在發(fā)展中國(guó)家和那些沒(méi)有廣泛開(kāi)展其認(rèn)知活動(dòng)的國(guó)家。

    • 實(shí)現(xiàn)L**的最佳治療需要多學(xué)科的方案和腫瘤內(nèi)科、腫瘤外科及腫瘤放射科醫(yī)師之間的配合。

    • 關(guān)于L**系統(tǒng)性治療的數(shù)據(jù)很少。大部分?jǐn)?shù)據(jù)來(lái)源于包括針對(duì)可以手術(shù)的大腫瘤和不能手術(shù)的局部晚期腫瘤的研究。這對(duì)于L**的治療來(lái)說(shuō)是一個(gè)挑戰(zhàn)。

    • 許多新的有可能提高L**臨床預(yù)后的分子靶向藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    • 盡管NeoALTTO試驗(yàn)取得了較好的結(jié)果，之后ALTTO試驗(yàn)卻得到了陰性結(jié)果，這意味著可能需要重新評(píng)估病理完全緩解是否能作為乳腺癌長(zhǎng)期預(yù)后的指標(biāo)。

    L**患者的治療

    L**患者的多模式治療是一種聯(lián)合系統(tǒng)性治療、外科手術(shù)和放療的治療方式，在過(guò)去的20年中，人們對(duì)此已達(dá)成共識(shí)。盡管目前還沒(méi)有明確的最佳口服序貫治療方案，初始系統(tǒng)性治療被認(rèn)為能夠獲益，因?yàn)樗梢允沟媚[瘤更易被切除，并且能在不損害生存結(jié)果的情況下提高保乳率。目前對(duì)于浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）的治療推薦主要基于觀察性研究或?qū)植客砥诜墙?rùn)性乳腺癌的推測(cè)。然而，有研究顯示不充分利用三模式治療（系統(tǒng)性治療，手術(shù)和放療）不利于IBC患者的生存。

    初始系統(tǒng)性化療

    有關(guān)L**患者的系統(tǒng)性治療的數(shù)據(jù)極少，并且大部分?jǐn)?shù)據(jù)包括了有可切除的大腫瘤和真正的L**患者人群的研究。因此，這些研究結(jié)果不太可能全都符合我們所說(shuō)的“純”L**患者的情況。根據(jù)目前的指南，蒽環(huán)霉素和以紫杉烷為基礎(chǔ)的方案是L**的標(biāo)準(zhǔn)新輔助治療方案。在以蒽環(huán)霉素為基礎(chǔ)的方案中加入紫杉烷提高了病理完全緩解率和保乳率，改善了L**患者的總生存。新輔助化療的最佳治療周期目前還未明確，但一般的推薦為6-8個(gè)周期。

    在L**中，蒽環(huán)霉素是否能夠序貫或是與紫杉烷聯(lián)合治療還是未知數(shù)。然而，輔助研究（如BCIRG-005）顯示使用蒽環(huán)霉素后序貫給予紫杉烷可以降低降低藥物毒性，可能比目前的聯(lián)合治療方案更加有效。Neo-tAnGo評(píng)估了序貫予以表柔比星+環(huán)磷酰胺和紫杉烷（聯(lián)合或不聯(lián)合吉西他濱）在新輔助化療中效果，結(jié)果顯示在使用蒽環(huán)類(lèi)藥物后給予紫杉烷可提高病理完全緩解率（20% 比 15%, P = 0.03）。亞組分析顯示這種獲益僅限于ER陽(yáng)性的患者及3級(jí)腫瘤（有邊界顯著性）。在HER2陽(yáng)性和HER2陰性的患者中沒(méi)有觀察到療效上的差異。

    對(duì)2周期術(shù)前化療反應(yīng)的早期評(píng)估提供了關(guān)于原發(fā)耐藥性的可靠數(shù)據(jù)。GeparTrio試驗(yàn)中的研究者們嘗試去克服化療藥物的耐藥性。他們?cè)诨颊呤褂昧?周期多西他賽，阿霉素和環(huán)磷酰胺（TAC）之后對(duì)其進(jìn)行重新評(píng)估。治療無(wú)效者被隨機(jī)分配到2組，一組繼續(xù)使用4周期的TAC方案，另一組再使用4周期的卡培他濱和長(zhǎng)春瑞濱（NX）。在這30%的治療無(wú)效者中，兩種方案在緩解率（通過(guò)超聲評(píng)估），病理完全緩解率和保乳率上沒(méi)有顯著差異。然而，換用NX方案者的無(wú)病生存率和總生存率有明顯提高（64,65）。值得注意的是，這項(xiàng)研究還分別報(bào)道了其中287例有IBC或L**的患者的數(shù)據(jù)；IBC,L**和可手術(shù)腫瘤患者的病理完全緩解率分別為8.6%,11.3%和17.7%（P = 0.002），通過(guò)查體或超聲檢查來(lái)評(píng)估的總緩解率分別為71.0%, 69.6%和83.4% （P <0.001）。有趣的是，2周期初始化療后有緩解的IBC患者與無(wú)緩解的患者相比，病理完全緩解率并無(wú)顯著性差異（10.2%比6.7%, P = 0.712）。

    此外，2周期初始化療后有緩解的IBC患者在接受了8周期TAC化療后，與那些僅接受6周其TAC化療的患者相比，有出現(xiàn)更好的緩解率的趨勢(shì)（17.2% 比 3.3%, P = 0.103）。同樣地，2周期TAC治療后有緩解的L**患者與無(wú)緩解者相比，可以獲得更高的病理完全緩解率（17.9% 比 2.6%, P <0.001）。無(wú)論2周期初始治療有無(wú)緩解，采用不同后續(xù)4周期治療方案的L**患者在各方面均未觀察差異。在L**和IBC患者對(duì)于新輔助化療的反應(yīng)方面也沒(méi)觀察到差異。除此之外，多因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤分期是病理完全緩解與否的***預(yù)測(cè)因素。由于發(fā)生在BRCA1突變攜帶者中的三陰性腫瘤（TN）具有相似的臨床特征和基因表達(dá)譜（如DNA雙鏈損傷修復(fù)機(jī)制的缺陷），理論上來(lái)說(shuō)，DNA損傷性藥物（如鉑類(lèi)類(lèi)似物）可能會(huì)在這類(lèi)患者中有效。10個(gè)攜帶BRCA突變的I到III期乳腺癌患者在4周期的鉑類(lèi)藥物新輔助化療后進(jìn)行了**切除術(shù)，在9人中觀察到了病理完全緩解。

    CALGB 40603 II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示，三陰性乳腺癌患者的新輔助化療中，在每周予以紫杉烷的基礎(chǔ)上加入卡鉑（單用或與貝伐單抗聯(lián)用），之后予以劑量密度的AC方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺），可以顯著提高病理臨床緩解率。在紫杉烷的基礎(chǔ)上加用卡鉑（60% 比 44%, P = 0.0018）或加用卡鉑和貝伐單抗（59% 比 48%, P = 0.0089）可以顯著提高在乳腺中的病理臨床緩解，而單獨(dú)加用卡鉑可顯著提高在乳腺和腋窩處的病理臨床緩解（54% 比 41%, P = 0.0029）。值得注意的是，這個(gè)試驗(yàn)入組大部分病人都是II期或III期可手術(shù)的乳腺癌病人，L**或IBC患者的結(jié)果沒(méi)有單獨(dú)報(bào)道。

    在GeparSixto研究中，在紫杉烷和非脂質(zhì)體阿霉素基礎(chǔ)上加用卡鉑（在三陰性乳腺癌中加入貝伐單抗，在HER2陽(yáng)性患者中加用曲妥單抗和拉帕替尼）可以使得三陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率從37.9%提高至58.7%,HER2陽(yáng)性患者的病理完全緩解率從33.1%提高至36.3%.同樣，這個(gè)研究并未單獨(dú)報(bào)道L**或IBC患者的數(shù)據(jù)，并且在分析時(shí)納入了34例T4腫瘤的患者并沒(méi)使預(yù)后的結(jié)果產(chǎn)生變化。最近發(fā)表的一份納入了28項(xiàng)研究的pooled分析中包含了1598例三陰性乳腺癌患者。在這些患者中近在使用鉑類(lèi)治療的患者中看到了病例完全緩解率的顯著提高。

    在GeparSixto試驗(yàn)里使用卡鉑治療的患者中，沒(méi)有明確乳腺癌危險(xiǎn)因素的患者的病理完全緩解率是40.2%,有乳腺癌家族史的患者為44.9%,攜帶BRCA基因突變的患者為57.9%.但病理完全緩解率的差異對(duì)于長(zhǎng)期預(yù)后是否有影響，目前還是未知數(shù)。