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    近期發(fā)表于柳葉刀雜志上的一篇文章綜述了耐藥機制和抗結(jié)核藥物。小編將全文編譯如下：

    新型抗結(jié)核藥物貝達喹啉和迪拉馬尼近期被證實用于治療耐多藥結(jié)核?？股啬退幮缘某霈F(xiàn)總是緊隨于新藥的使用，因此需要合適的藥物敏感性分析測試以檢測耐藥性并制定合適的治療方案。

    鑒于藥物敏感性表型檢測發(fā)展緩慢，技術要求高，并且在某些情況下不可靠，因此未來的分析方法可能主要基于快速分子檢測技術。

    為設計此種分析方法，需迫切進行揭開微生物耐藥遺傳基礎的研究。問題是，如何在細菌耐藥性出現(xiàn)和傳播前確保此研究及時進行。

    一種潛在的解決方法是將耐藥機制的闡述與新型抗生素的審批過程相連接。在合適的情況下，此方法應包括對舊抗生素耐藥機制的闡述，并將其納入新治療方案中。

    對許多細菌和抗生素而言，在藥物進入市場前進行耐藥性的鑒別，其可行性較低，主要受限于細菌耐藥基因水平轉(zhuǎn)移。而結(jié)核分枝桿菌復合物（MTBC）耐藥性的上升是由染色體改變引起的。

    因此，肺結(jié)核耐藥機制的研究可通過多種方法進行，包括在體內(nèi)體外動物感染模型中進行耐藥選擇，在臨床研究中檢測耐藥突變。

    新一代測序顯示，微生物對貝達喹啉耐藥性的產(chǎn)生是通過ATP合酶的突變。但僅在貝達喹啉獲批后（貝達喹啉作用靶點確定后的8年多），研究顯示微生物耐藥性的產(chǎn)生也可通過藥物排出泵的突變上調(diào)。重要的是，此機制與氯苯吩嗪產(chǎn)生交叉耐藥。因此，治療方案中含貝達喹啉耐和氯苯吩嗪兩種藥時，若發(fā)現(xiàn)有上述共同突變并且最低抑菌濃度的增加顯著降低治療成功率時，需重新考慮治療方案。

    目前的疑問是，是否應在藥物研發(fā)早期評估這些治療方案，是否需全面闡釋貝達喹啉耐藥性機制。另外，在貝達喹啉獲批期間的微生物遺傳信息是否可用，監(jiān)管機構可能會要求對這種交叉耐藥進行正式標記。

    耐藥機制的識別也會降低無效抗生素的研發(fā)幾率。僅包括感染數(shù)量有限的MTBC 基因型患者的研究，其增加了內(nèi)在抗生素的耐藥性，可能會被遺漏。相反，可對內(nèi)在耐藥菌株可進行篩選，方法是在成千上萬的系統(tǒng)發(fā)育多樣化的MTBC菌株中評估耐藥基因。此方法提高了鑒別坎納分枝桿菌的可能性，坎納分枝桿菌在非洲引起結(jié)核病，并對吡嗪酰胺內(nèi)在耐藥，也可能對PA-824內(nèi)在耐藥。

    因此在3期臨床研究中評估的PA-824/吡嗪酰胺/莫西沙星治療方案的結(jié)果可能是對感染坎納分枝桿菌患者采用單藥治療。