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    2015年心腎領(lǐng)域：藥物研究進(jìn)展大比拼（一）

    ❤ 終末期腎病患者：心源性猝死 & 急性冠脈綜合征

    這是兩個(gè)對(duì)終末期腎?。‥SRD）患者發(fā)病率和死亡率影響很大的重要話題。它們的病理生理學(xué)有重疊。

    1、終末期腎病中的心源性猝死

    這是腎臟學(xué)的災(zāi)難，將成為難以超越的概念。一個(gè)驚人的統(tǒng)計(jì)結(jié)果是：幾乎每4名死亡的血液透析和腹膜透析患者中就有1人是死于心源性猝死（SCD）。更糟的是，隨著腎功能下降（無(wú)終末期腎?。?，心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著升高。

    我們需要知道為什么會(huì)這樣，才能進(jìn)行干預(yù)治療，從而降低這種趨勢(shì)。換句話說(shuō)：在這種患者群體中，心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)際要高于其他經(jīng)典的危險(xiǎn)因素所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。

    在這背后的原因是什么呢？心源性猝死的病理生理學(xué)還不明確，這也是心源性猝死成為一個(gè)巨大危害的原因所在。在一般人群中，左心室射血分?jǐn)?shù)減低的結(jié)構(gòu)性心臟病導(dǎo)致了大部分的心源性猝死事件。但是，在慢性腎臟病和終末期腎病中，情況卻不是這樣。一般人群中的冠狀動(dòng)脈疾病是由載脂內(nèi)膜粥樣硬化病變組成的；而在慢性腎臟病中是由彌漫性多血管動(dòng)脈硬化和血管中膜鈣化所主導(dǎo)。實(shí)際上，Blever等發(fā)現(xiàn)在死于心源性猝死的血液透析患者中，僅不足30%的患者患有射血分?jǐn)?shù)減低型缺血性心肌病。慢性腎臟病患者的心衰主要是HFpEF,通常起于左心室肥大。

    血液透析患者的核磁共振（MRI）研究描述了在沒(méi)有缺血性冠狀動(dòng)脈疾病的情況下，患者在左心室肥大的基礎(chǔ)上會(huì)出現(xiàn)彌漫性心肌纖維化。在慢性腎臟病患者中，許多因素都可以導(dǎo)致這種結(jié)果，如：微血管疾病和毛細(xì)血管不足（毛細(xì)血管/肌纖維失配）；礦物質(zhì)代謝紊亂和繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)；透析過(guò)程中由于心肌灌注減少而造成的反復(fù)心肌損傷；透析引起的心肌頓抑。這些病理生理學(xué)差異也許可以說(shuō)明為何經(jīng)典危險(xiǎn)因素?zé)o法解釋為什么透析患者心源性猝死的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增高。

    心律失常的觸發(fā)因素是什么？這也許是除了結(jié)構(gòu)性異常之外的另一個(gè)導(dǎo)致終末期腎病患者心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)增加的因素。首先，心源性猝死在血液透析期間最常發(fā)生，對(duì)那些每周透析3次的患者來(lái)說(shuō)，在開(kāi)始透析的第一天尤易發(fā)生心源性猝死。這表明一些和透析過(guò)程自身相關(guān)的因素可能觸發(fā)致命的心律失常。這些因素包括：高鉀血癥和低鉀血癥（Pun等）；使用鉀、鈣含量低的透析液（Karnik等）；過(guò)快的超濾速度（Movilli等）。因此，這些發(fā)現(xiàn)表明，對(duì)于依賴透析的患者，不同程度的鉀和鈣的變化是心源性猝死的重要危險(xiǎn)因素。

    對(duì)這些易感患者群體，我們能做些什么來(lái)預(yù)防心源性猝死呢？這是最終的問(wèn)題。毫無(wú)疑問(wèn)，在缺血性心臟病和HFpEF患者中，致命的室性心律失常是可以預(yù)防的。但是在依賴透析的患者中又能否預(yù)防呢？

    不幸的是，所有的心臟自動(dòng)復(fù)律除顫器（AICD）試驗(yàn)（如MADIT-2試驗(yàn)）都將患有晚期腎病的患者排除在外。不過(guò)，一項(xiàng)對(duì)來(lái)自密歇根州和渥太華的射血分?jǐn)?shù)降低的終末期腎病患者的回顧性分析顯示，安裝AICD在一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中確實(shí)能降低死亡率。

    目前還沒(méi)有一項(xiàng)決定性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)研究AICD對(duì)終末期患者心源性猝死的初級(jí)預(yù)防效果如何。一項(xiàng)近期發(fā)表NDT匹配隊(duì)列分析利用了國(guó)家心血管數(shù)據(jù)登記表中的ICD登記數(shù)據(jù)，但該研究并未發(fā)現(xiàn)AICD作為心源性猝死的一級(jí)預(yù)防可以改善死亡率。

    那么可否使用藥物來(lái)預(yù)防心源性猝死呢？Cice等在《JACC》發(fā)表的一項(xiàng)研究將β受體阻滯劑和進(jìn)行透析的擴(kuò)張型心肌病患者存活率的改善聯(lián)系了起來(lái)。然而，《AJKD》雜志發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)HEMO研究的二次分析卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)使用和未使用β受體阻滯劑之間的在心源性猝死發(fā)生率方面的差異。就腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑來(lái)看，多項(xiàng)研究中都沒(méi)有出現(xiàn)透析患者心血管疾病死亡率的下降（盡管研究中確實(shí)出現(xiàn)了左室質(zhì)量的減少）。

    總而言之，我們對(duì)終末期腎病中的心源性猝死仍有很多需要了解的地方。顯然，要減少心源性猝死就需要采取不同的方案。最后，將慢性腎臟病和終末期腎病患者納入臨床試驗(yàn)也是很重要的，這樣一來(lái)當(dāng)我們?cè)谥委熞恍┐嬖谛脑葱遭牢ｋU(xiǎn)因素的患者時(shí)，就可以開(kāi)始獲得一定的證據(jù)。

    2、終末期腎病中的急性冠脈綜合征

    兩者相遇，即為生死火拼。急性冠脈綜合征正如心源性猝死一樣，在腎功能減退（慢性腎臟病和終末期腎?。┤后w和一般群體中的情況是完全不同的。

    公平的說(shuō)，該群體中仍可見(jiàn)***狹窄血管中有離散破裂斑塊，但這遠(yuǎn)不及在普通人群中常見(jiàn)。其病理生理學(xué)和臨床表型不同，更不用說(shuō)再狹窄、出血的風(fēng)險(xiǎn)或慢性腎臟病對(duì)比暴露后的強(qiáng)制性AKI事件的發(fā)生率了。急性冠脈綜合征可能需要更名為急性冠脈綜合征CKD.

    首先，讓我們看看急性冠脈綜合征的臨床表現(xiàn)。腎功能下降患者的臨床表現(xiàn)和典型的表現(xiàn)不同。急性冠脈綜合征會(huì)表現(xiàn)出一系列的綜合癥狀，從不穩(wěn)定性心絞痛到非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）再到ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。它們之間的不同在哪里？慢性腎臟病患者更不可能出現(xiàn)：典型心絞痛癥狀；心電圖變化（ST段抬高或壓低）、Q波、左束支傳導(dǎo)阻滯；其次，慢性腎臟病患者更可能出現(xiàn)：其他診斷入院；心衰癥狀。

    如果把血清中肌鈣蛋白水平變化考慮在內(nèi)，診斷急性冠脈綜合征就更加復(fù)雜了。在診斷急性冠脈綜合征時(shí)，肌鈣蛋白水平是無(wú)處不在的。慢性腎臟病中的肌鈣蛋白問(wèn)題是一個(gè)近期的話題。比方說(shuō)，僅血清肌鈣蛋白水平的輕微上升就預(yù)示了進(jìn)展型慢性腎臟病或終末期腎病患者的心血管預(yù)后更差。與肌鈣蛋白絕對(duì)水平相比，其δ增量（從基線水平）對(duì)預(yù)測(cè)急性心肌梗死（AMI）更加敏感。

    在慢性腎臟病患者中不同的是什么呢？為什么會(huì)有不同的臨床表現(xiàn)和加速表型呢？目前有幾種不同的理論。慢性腎臟病患者傾向于有更重的多血管疾病（解剖學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，更長(zhǎng)、更多錐形狹窄）負(fù)擔(dān)。典型的病變血管有更多的中膜鈣化（而不是內(nèi)膜纖維動(dòng)脈粥樣硬化斑塊）。在慢性腎臟病患者群體中，盡管疾病負(fù)擔(dān)更大，其傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如低密度脂蛋白膽固醇、吸煙、家族史的作用反而更弱。

    假設(shè)的病理生理學(xué)原理是：慢性炎癥；一氧化氮有效性更低；慢性氧化應(yīng)激；磷酸吸持；繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23（FGF-23）水平增高；血管內(nèi)磷酸鈣結(jié)晶；尿毒癥相關(guān)代謝風(fēng)險(xiǎn)。

    即使在診斷之后，慢性腎臟病中急性冠脈綜合征的治療仍是一個(gè)研究較少的領(lǐng)域。更糟的是，研究顯示與腎功能正常的患者相比，慢性腎臟病患者接受的卻是次優(yōu)的治療和護(hù)理（然而，來(lái)自臨床試驗(yàn)的證據(jù)不能真實(shí)的說(shuō)明這些是“循證”的，因?yàn)槁阅I臟病是一個(gè)典型的排除標(biāo)準(zhǔn)）。

    研究表明，慢性腎臟病患者更不可能接受：NSTEMI的再灌注治療；ACS的冠狀動(dòng)脈造影術(shù)；AMI的β受體阻滯劑、ACEI和他汀類藥物。

    正如接受AICD的心源性猝死一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)，急性冠脈綜合征治療試驗(yàn)也將進(jìn)展型腎功能衰竭患者排除在外。例如，NORDISTEMI試驗(yàn)（研究血栓溶解后的經(jīng)皮介入治療[PCI]）就排除了肌酐酶>2.8的患者；TACTIC-TIMI-18試驗(yàn)（研究NSTEMI中的經(jīng)皮介入治療）排除了肌酐酶>2.5的患者。

    我們下一步該怎么辦？一項(xiàng)2009年發(fā)表的系統(tǒng)回顧提示，接受了針對(duì)UA/NSTEMI早期侵入性治療的患者在慢性腎臟病結(jié)局方面更好。那么用冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）來(lái)治療慢性腎臟病/終末期腎病呢？針對(duì)CKD或ESRD患者只有一些PCI與CABG的觀察性研究。2013年《歐洲內(nèi)科學(xué)雜志（European Journal of Internal Medicine）》報(bào)道的一項(xiàng)對(duì)28例回顧性研究的分析顯示，慢性腎臟病患者接受CABG的效果比PCI的效果好。但是，這種分析問(wèn)題重重。想想看，只有“更健康”的患者會(huì)建議選擇CABG,所以這些研究結(jié)果實(shí)際上是存在偏倚。

    我們接下來(lái)該如何做呢？一方面我們需要開(kāi)始將腎衰患者納入臨床試驗(yàn)，另一方面我們應(yīng)開(kāi)始提倡腎功能下降患者受到和其他患者一樣的關(guān)注。此外，當(dāng)遇到疲勞、氣促的患者，我們還需拓寬看診時(shí)的鑒別診斷并考慮急性冠脈綜合征。

    當(dāng)急性冠脈綜合征遇上心源性猝死，將是一場(chǎng)艱難的對(duì)抗。但是，我們?nèi)杂性S多需要學(xué)習(xí)的地方。

    編譯自：NephMadness 2015: Cardio-Nephrology Region. Medscape. March 02,2015