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B 細(xì)胞白血病或淋巴瘤:CAR-T 療法或可一試

2015-04-02 20:49 閱讀:1859 來源:丁香園 作者:學(xué)**涯 責(zé)任編輯:學(xué)海無涯
[導(dǎo)讀] 來自 NIH(美國**衛(wèi)生研究院)的 Lee 博士等在青少年急淋患者人群中進(jìn)行表達(dá) CD19 的 CAR-T 細(xì)胞療法研究,目前進(jìn)行的Ⅰ期劑量遞增臨床試驗(yàn)已有初步結(jié)果,2014 年發(fā)表于 The Lancet 雜志。

    來自 NIH(美國**衛(wèi)生研究院)的 Lee 博士等在青少年急淋患者人群中進(jìn)行表達(dá) CD19 的 CAR-T 細(xì)胞療法研究,目前進(jìn)行的Ⅰ期劑量遞增臨床試驗(yàn)已有初步結(jié)果,2014 年發(fā)表于 The Lancet 雜志。

    前 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL)是兒童最常見的惡性腫瘤。初診兒童存活率約為 90%,但需要長期治療,這樣的治療常常帶有或長或短的毒性。與兒童相比,成人 B-ALL 存活率更低,一定程度上是因?yàn)樵S多亞型對化療不敏感。

    不考慮年齡的影響,原發(fā)和復(fù)發(fā) B-ALL 若經(jīng)細(xì)胞毒化療未獲得完全緩解及微小殘留病灶陰性——這樣的患者生存率通常低于 10%,十分慘淡。并且在過去二十年間,這部分患者的預(yù)后沒有獲得絲毫改善。

    抗原嵌合受體(即 CARs)包含一段抗原識別序列,比如:某種單克隆抗體的單鏈可變片段,能夠通過細(xì)胞內(nèi)信號通路活化 T 細(xì)胞。盡管有一些病例報(bào)道 B 細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和 B-ALL 患者的自體 CD19 靶向 CAR-T 細(xì)胞有抗腫瘤效應(yīng),但是,持續(xù)納入連續(xù)治療方案的病例仍未見報(bào)道。

    在本Ⅰ期臨床試驗(yàn)中,連續(xù)納入了 21 名難治 B 細(xì)胞惡性腫瘤兒童及青少年,研究他們接受 CD19 CAR-T 細(xì)胞治療后的可行性、毒性、最大耐受劑量、反應(yīng)率和生物相關(guān)反應(yīng)。

    研究者們將自體 T 細(xì)胞進(jìn)行為期 11 天的設(shè)計(jì),使其表達(dá) CD19-CAR(包含攜帶 TCRζ的抗 CD19 單鏈可變片段和 CD28 信號結(jié)構(gòu)域)。使用標(biāo)準(zhǔn) 3+3 設(shè)計(jì)構(gòu)建最大耐受劑量,劑量 1 組患者接受每公斤體重 1×106 CAR-T 細(xì)胞,劑量 2 組患者接受每公斤體重 3×106 CAR-T 細(xì)胞,若培養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量未達(dá)標(biāo)準(zhǔn),則全部產(chǎn)物均輸入患者體內(nèi)。

    劑量遞增試驗(yàn)后,研究者們用最大耐受劑量對擴(kuò)大的樣本量進(jìn)行了治療。該試驗(yàn)已在 ClinicalTrials.gov 登記注冊,編號為 NCT01593696.

    2012 年 7 月 2 日至 2014 年 6 月 20 日,21 名患者(包括 8 名已接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者)被納入研究,19 名按試驗(yàn)設(shè)定劑量,2 名患者細(xì)胞培養(yǎng)數(shù)量未達(dá)標(biāo),可行性 90%.所有患者均對治療敏感。最大耐受劑量為每公斤體重 1×106 CAR-T 細(xì)胞。

    毒性可以逆轉(zhuǎn),3 名患者發(fā)生最嚴(yán)重的 4 級細(xì)胞因子釋放綜合征(14%,95CI 3.0-36.3)。最常見的非血液學(xué) 3 級不良事件是發(fā)熱(21 人中的 9 人,占 43%)、低血鉀(21 人中的 9 人,占 43%)、發(fā)熱和粒細(xì)胞缺乏(21 人中的 8 人,占 32%)及細(xì)胞因子釋放綜合征(21 人中的 3 人,占 14%)。

    總體而言,對難治 B 細(xì)胞惡性腫瘤青少年患者中嘗試抗 CD19 的 CAR-T 細(xì)胞療法進(jìn)行詳細(xì)分析后,我們認(rèn)為,這種獨(dú)特的治療方法比較安全,注入細(xì)胞后很快獲得了較理想的反應(yīng)率。在兩例病例中,CD19-CAR T 細(xì)胞能夠進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)并介導(dǎo)清除 CNS 病灶。從六例原發(fā)化療難治 B-ALL 患者的反應(yīng)來看,對化療抵抗的疾病治療中這種方法很有前景。

    抗白血病效應(yīng)與 CD19-CAR T 細(xì)胞一過性擴(kuò)增有關(guān),可以從 CD19-CAR T 細(xì)胞擴(kuò)增的量級與細(xì)胞因子釋放綜合征相關(guān)毒性看出。隨著標(biāo)準(zhǔn)療法的逐漸完善,減少威脅生命的細(xì)胞因子釋放綜合征,又或?qū)⑵淙谌氲湍[瘤負(fù)荷患者的治療中,CAR-T 細(xì)胞療法的安全性將不斷提高。

    希望在不久的將來,CD19-CAR T 細(xì)胞療法能在幫助我們?yōu)楦嚯y治 B-ALL 患者進(jìn)行移植,并為這部分患者提供更加理想的長期生存。


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