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    1996 年，美國(guó)全國(guó)多發(fā)性硬化協(xié)會(huì)（US National Mul-tiple Sclerosis Society,NMSS）的臨床試驗(yàn)建議委員會(huì)（Advisory Committee on Clinical Trials in Multiple Sclero-Sis）根據(jù)對(duì)多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,MS）專家的調(diào)查問(wèn)卷確立了 MS 基于病程的臨床分型，旨在明確自然史和人口學(xué)研究的亞組定義、促進(jìn)臨床試驗(yàn)受試者的均質(zhì)化納入以及在醫(yī)生和 MS 患者之間的明確交流，確定了復(fù)發(fā)緩解型（RRMS）、繼發(fā)進(jìn)展型（SPMS）、原發(fā)進(jìn)展型（PPMS）和進(jìn)展復(fù)發(fā)型（PRMS）四種類型，并給出了良性和惡性 MS 的定義。

    該分型很快進(jìn)入臨床實(shí)踐并列入幾乎所有臨床試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā)和進(jìn)展是其基礎(chǔ)，但實(shí)際上兩者很難明確區(qū)分。基于當(dāng)時(shí)的條件，僅用了臨床特點(diǎn)來(lái)進(jìn)行分型，且并未對(duì)“復(fù)發(fā)（relapse）”做出明確定義。近年來(lái)隨著影像學(xué)和生物標(biāo)志物研究的進(jìn)展以及對(duì) MS 的炎性反應(yīng)和變性反應(yīng)過(guò)程越來(lái)越明晰，對(duì)這些分型的重新認(rèn)識(shí)提上了議事日程。

    2010 年 3 月，多發(fā)性硬化診治中心聯(lián)合會(huì)（Consorti-um of Multiple Sclerosis Centers,CMSC）召開(kāi)了一個(gè)會(huì)議，并基于 Lincoln 等的修訂分型提出了一個(gè)修改建議，引入了“亞臨床復(fù)發(fā)”這一分型并對(duì)原來(lái)的臨床分型進(jìn)行有無(wú)疾病活動(dòng)性的區(qū)分。1996 版的執(zhí)筆者 Lublin 參加了會(huì)議。

    會(huì)議達(dá)成共識(shí)：（1）應(yīng)該根據(jù)增強(qiáng)的 Tl 新病變、明確的 T2 新病變或原有 T2 病變擴(kuò)大來(lái)區(qū)分是否存在活動(dòng)性炎性反應(yīng)，來(lái)補(bǔ)充臨床分型的不足。（2）應(yīng)該對(duì) MS 的病程有更加嚴(yán)格的定義和分類。這次會(huì)議是 2013 版修訂前的一次熱身。

    2011 年 NMSS 和歐洲 MS 治療和研究委員會(huì)（theEuropean Committee for Treatment and Research in MS）聯(lián)合組成的專家委員會(huì)并邀請(qǐng) MS 表型分組（the MS Phe-notype Group）的專家一起，通過(guò)工作組方式開(kāi)始重新考慮 1996 版分型。2012-10 召開(kāi)會(huì)議討論后提出下列建議：

    （1）保留 1996 年分型描述的基本內(nèi)容，并進(jìn)一步闡明：臨床分型要以臨床作為基礎(chǔ)，基于現(xiàn)況和病史資料，且分型是動(dòng)態(tài)的，可以轉(zhuǎn)化，如 RR 型轉(zhuǎn)化成 SP 型。

    （2）增加新的分型：臨床孤立綜合征 （CIS） 作為新的分型：由于臨床研究發(fā)現(xiàn) CIS 患者具有 MS 的高風(fēng)險(xiǎn)且 CIS 患者的臨床試驗(yàn)證實(shí)藥物治療能夠延緩 CIS 發(fā)展成確診的 MS,故增加此分型。影像孤立綜合征 （RIS） 尚未成為新的分型但正在評(píng)價(jià)中：由于影像學(xué)不具有特異性且缺乏脫髓鞘的臨床證據(jù)，故不納入新的分型，還需要進(jìn)一步前瞻性地對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)（無(wú)癥狀性脊髓病變、增強(qiáng)病變或腦脊液指標(biāo)陽(yáng)性）患者進(jìn)行評(píng)價(jià)。

    （3）SPMS 的確切定義仍有困難：一般依靠病史回顧來(lái)確定該分型，還缺乏 RRMS 轉(zhuǎn)化成 SPMS 時(shí)間點(diǎn)的 f 臨床、影像學(xué)、免疫學(xué)或病理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，需要自然史研究和臨床試驗(yàn)資料形成數(shù)學(xué)模型來(lái)確定。

    （4） PPMS 仍作為一個(gè)分型：雖然臨床、影像學(xué)和遺傳學(xué)資料提示 PPMS 和 SPMS 的差異是相對(duì)的而非絕對(duì)的，但因缺乏進(jìn)展期前的復(fù)發(fā)過(guò)程，目前仍然列為一個(gè)分型。

    （5）基本 MS 分型的修正：原來(lái)復(fù)發(fā)型和進(jìn)展型的分類無(wú)法充分反應(yīng)疾病的現(xiàn)況，引入疾病活動(dòng)性 （disease ac-tivity） 和疾病進(jìn)展 （disease progression） 兩個(gè)術(shù)語(yǔ)可以補(bǔ)充基本分型狀態(tài)下的詳細(xì)狀況，更好反應(yīng)與 MS 的病理學(xué)（炎性反應(yīng)和變性反應(yīng)）相關(guān)的臨床狀態(tài)，有助于預(yù)后評(píng)價(jià)、治療決策和臨床試驗(yàn)的分層。

    （6）活動(dòng)性評(píng)價(jià)：建議對(duì)復(fù)發(fā)型 MS 至少每年通過(guò)臨床和腦影像學(xué)評(píng)價(jià) 1 次疾病活動(dòng)性，對(duì)進(jìn)展型 MS 的隨訪間隔尚無(wú)共識(shí)；由于脊髓和腦病變活動(dòng)性關(guān)系密切但單獨(dú)脊髓影像學(xué)隨訪的價(jià)值尚無(wú)充分研究，故除了有脊髓受累的臨床表現(xiàn)，無(wú)需脊髓影像學(xué)評(píng)價(jià)；評(píng)價(jià)的間隔可以根據(jù)具體情況縮短，但要注意隨訪中 MRI 圖像的前后可比性；在設(shè)定時(shí)間段內(nèi)無(wú)隨訪者為“無(wú)法確定活動(dòng)性”;納入活動(dòng)性術(shù)語(yǔ)后，PRMS 分型（即有活動(dòng)性的 PPMS）即可取消。

    （7）持續(xù)性還是確證的惡化：由于“持續(xù)性（sustained）”的意義是永久性，且可能存在擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表（EDSS）持續(xù)性惡化但 EDSS 中不同功能系統(tǒng)中一些惡化而另一些改善的情況，因此該術(shù)語(yǔ)可能造成歧義，建議使用“確證的（confirmed）”殘疾累積這個(gè)術(shù)語(yǔ)來(lái)評(píng)價(jià)殘疾進(jìn)展，定義為 EDSS 惡化持續(xù)超過(guò)幾個(gè)月，而無(wú)需考慮受累功能系統(tǒng)；更加嚴(yán)格的定義要求確證同一功能系統(tǒng)的功能惡化。

    （8）進(jìn)一步澄清疾病進(jìn)展和殘疾進(jìn)展：這些術(shù)語(yǔ)被原來(lái)描述因多次發(fā)作、嚴(yán)重發(fā)作恢復(fù)差或進(jìn)入疾病進(jìn)展階段所致的惡化，建議對(duì)加重使用“惡化（worsening）”這個(gè)術(shù)語(yǔ)，尤其是在復(fù)發(fā)期，而“進(jìn)展（progression）”這個(gè)術(shù)語(yǔ)僅用于 MS 進(jìn)展階段，無(wú)論是否還有疾病活動(dòng)性。

    （9）如何發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性和進(jìn)展：除了上述臨床和影像學(xué)（增強(qiáng)病變和 T2 病變）表現(xiàn)外，患者報(bào)告的結(jié)局（patient-reported outcomes,PRO）、MRI 的其他指標(biāo)（如腦容積、Tl 黑洞、磁化傳遞成像和彌散張量成像）、光學(xué)相干斷層掃描（OCT）、血液和腦脊液標(biāo)志物以及電生理檢查尚無(wú)足夠證據(jù)有助于評(píng)價(jià)疾病活動(dòng)性和進(jìn)展而無(wú)法作為分型依據(jù)。

    （10）良性和惡性 MS: 并非分型，而是對(duì)嚴(yán)重程度與時(shí)間關(guān)系的一個(gè)提示，通常需要回顧性明確（尤其是良性類型），且嚴(yán)重程度和疾病活動(dòng)性在 MS 具有顯著的改變和不可預(yù)測(cè)性，故這兩個(gè)術(shù)語(yǔ)應(yīng)該謹(jǐn)慎使用。

    會(huì)議形成規(guī)范了基于臨床資料分型修訂版的術(shù)語(yǔ)，并以流程圖（圖 1 和 2）的方式描述了分型過(guò)程。新的分型采用了表型（phenotype）的術(shù)語(yǔ)，表明新的分型較之前的臨床分型更加關(guān)注疾病炎性反應(yīng)和變性反應(yīng)的病理學(xué)實(shí)質(zhì)，將為 MS 的臨床、影像學(xué)、電生理、免疫學(xué)和遺傳學(xué)研究以及臨床試驗(yàn)奠定更加可靠的基礎(chǔ)。
 

    2013 版分型中使用的術(shù)語(yǔ)：

    （1）活動(dòng)性疾?。╝ctive disease）：①臨床：復(fù)發(fā)，在無(wú)發(fā)熱或感染的情況下急性或亞急性起病的 1 次發(fā)作，出現(xiàn)新的神經(jīng)功能障礙或原有神經(jīng)功能障礙加重，全部或部分恢復(fù)，和/或②影像學(xué)（MRI）：出現(xiàn)增強(qiáng)的 Tl 低信號(hào)病變或者新的或明確增大的 T2 高信號(hào)病變。

    （2）進(jìn)展性疾?。╬rogressive disease）：①臨床：有客觀記錄的穩(wěn)定增加的神經(jīng)功能障礙/殘疾，沒(méi)有明確的恢復(fù)（可有波動(dòng)和穩(wěn)定期）。②影像學(xué)（MRI）：反應(yīng)進(jìn)展的影像學(xué)指標(biāo)尚未確立或標(biāo)準(zhǔn)化，還無(wú)法用來(lái)描述單個(gè)患者的分型；正在評(píng)價(jià)的指標(biāo)包括 T1 低信號(hào)病變的數(shù)量和容積的增加、腦容積的減少以及磁化傳遞成像和彌散張量成像的改變。

    （3）惡化性疾?。╳orsening disease）：有記錄的因復(fù)發(fā)或進(jìn)展性疾病所致的神經(jīng)功能障礙/殘疾增加，疾病進(jìn)展（disease progression）這個(gè)術(shù)語(yǔ)僅用于 MS 進(jìn)展期。

    （4）確證的進(jìn)展或惡化（confirmed progression orworsening）：在預(yù)設(shè)的時(shí)間間隔（如 3、6 或 12 個(gè)月）確證神經(jīng)功能障礙增加；由于神經(jīng)功能障礙仍然可能改善（尤其在復(fù)發(fā)性疾?。词?6 或 12 個(gè)月時(shí)進(jìn)展能夠確證，仍然建議不用持續(xù)性（sustained）這個(gè)術(shù)語(yǔ)。

    本文摘自《中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志》2014 年 7 月第 21 卷第 4 期

    作者：李海峰