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建立單核苷酸多態(tài)性（SNP）療效預測模型

SNP遍布于整個人類基因組中，是指同一物種不同個體基因組DNA的等位序列上單個核苷酸存在差異的現(xiàn)象。SNP決定了個體差異，研究顯示其與個體人群對腫瘤的易感性相關。例如，BRCA1基因的SNP與30%乳腺癌發(fā)病相關；RET基因外顯子634的SNP與85%的髓樣甲狀腺癌相關，因而在有家族性甲狀腺癌病史的青年女性中，如表達RET外顯子634，目前甚至推薦進行預防性甲狀腺切除。

研究已顯示，SNP可預測抗腫瘤藥物的療效和不良反應。例如UGT1A1作為伊立替康重要的藥物代謝酶，其基因的SNP可顯著影響該酶的活性，進而可預測伊立替康治療結直腸癌的不良反應。歐洲研究證實，對于白種人，UGT1A1*28 6/6基因型患者接受伊立替康治療的中位OS更長，血液學毒性作用發(fā)生率更低，因毒性作用住院和短期死亡的患者比例也更低。基于這些結果，研究者希望進一步開展SNP的相關研究，建立SNP的相關療效預測模型。

SNP與舒尼替尼 舒尼替尼是一種口服酪氨酸激酶受體抑制劑，作用于血小板衍生生長因子受體（PDGFR）α及β、血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（VEGFR）1~3、KIT、FLT3、CSF-1R、RET等多個靶點。一方面作用于腫瘤細胞，促進腫瘤細胞凋亡，阻斷細胞增殖，另一方面作用于血管內(nèi)皮細胞，抑制腫瘤新生血管生成，從而達到抗腫瘤的作用。

SNP是否與舒尼替尼治療腎癌的療效及毒性作用之間具有相關性？2011年西班牙學者發(fā)表在《柳葉刀·腫瘤》（Lancet oncol 2011，12:1143）的一項多中心、觀察性、前瞻性研究利用9個基因的16個關鍵多態(tài)性，即VEGFR2（rs2305948和rs1870377）、VEGFR3（rs307826、rs448012和rs307821）、PDGFRα（rs35597368）、VEGF-A（rs2010963、rs699947和rs1570360）、IL8（rs1126647）、CYP3A4（rs2740574）、CYP3A5（rs776746）、**B1（rs1045642、rs1128503和rs2032582）和**B2（rs2231142），評價了SNP作為101例晚期RCC患者接受舒尼替尼一線治療的療效和毒性預測指標的效果。

結果顯示，VEGFR3基因的2個多態(tài)性位點rs307826和rs307821與PFS顯著相關。在rs307826方面，與VEGFR3基因rs307826 AG（雜合子）患者相比，VEGFR3 rs307826 AA（野生型）患者的中位PFS期顯著更長（13.7個月對3.6個月），疾病進展風險下降72%；AA中約30%患者的PFS超過40個月，而AG患者在約15個月的時間內(nèi)均出現(xiàn)了疾病進展。而且，更為有趣的是，研究中AA患者的比例為83.1%，舒尼替尼治療的DCR恰好為84%，這提示舒尼替尼可能對AA患者更為有效。在rs307821方面，與rs307821 GT（雜合子）患者相比，rs307821 GG（野生型）患者的中位PFS期更長（13.7個月對6.7個月），疾病進展風險顯著下降。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，CYP3A5基因多態(tài)性與因毒性反應致舒尼替尼用藥減量的風險增加存在相關性。與CYP3A5 rs776746 AG相比，CYP3A5 rs776746 GG患者因毒性反應減少劑量的風險顯著下降。研究者認為，CYP3A51基因多態(tài)性影響CYP3A5酶的表達，CYP3A5與CYP3A4具有相同的底物特異性，CYP3A4是催化舒尼替尼代謝的關鍵酶。因此CYP3A51能代謝舒尼替尼，導致活性產(chǎn)物和長效代謝產(chǎn)物SU12662增加，產(chǎn)生毒性作用。值得一提的是，不同民族的CYP3A5 rs776746等位基因頻率存在很大差異，該等位基因更常見于非洲人或亞洲人，這可能部分解釋了研究報告中亞洲人群接受舒尼替尼治療毒性反應較高的潛在原因。

基于目前的研究結果可見，VEGFR3和CYP3A5的基因多態(tài)性可能作為舒尼替尼治療晚期療效和毒性作用的分子預測指標。如果這些研究結果能在不僅涉及高加索人群，也在涉及亞洲人群的國際多中心隨機臨床研究中得到證實，將有助于相關干預性研究的開展和患者的篩選，從而使腎癌的個體化治療不斷向前發(fā)展。