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不可否認，憑借較低的毒副反應以及長期的生存獲益，以PD-1/L1為代表的免疫治療已經(jīng)極大的改寫了腫瘤的臨床治療實踐，而且免疫治療還在不斷發(fā)展壯大中，有望為更多的腫瘤患者帶來生存獲益。但是類似于所有抗腫瘤藥物治療模式比如化療，分子靶向治療等，免疫治療雖然能夠為一部分腫瘤患者帶來長期的生存獲益，最終都會不可避免出現(xiàn)耐藥。因此，免疫治療耐藥的機制是什么、耐藥后該怎么辦等也自然成了關注的焦點。

考慮到免疫微環(huán)境的復雜性，想要搞清楚免疫治療耐藥機制也絕非易事，而且其治療模式也是靈活多變?；诖?，在下文中，我們將結合最新的循證醫(yī)學證據(jù)從臨床角度對免疫治療耐藥機制以及克服耐藥策略進行分析，希望能夠對大家提供一定的幫助。

耐藥的定義

目前關于免疫治療耐藥的定義存在多種說法，而且具體還要考慮到不同的應用范圍比如用在晚期一線、術后輔助或者新輔助治療層面以及不同的應用模式，比如免疫治療單藥，免疫治療聯(lián)合化療，免疫治療聯(lián)合分子靶向治療等。

對于免疫治療聯(lián)合化療用于晚期腫瘤而言，目前比較認可的做法就是將免疫治療耐藥大致分為原發(fā)性耐藥與繼發(fā)性耐藥。原發(fā)性耐藥是指至少接受免疫治療6-8周，同時病情在6個月以內出現(xiàn)進展，而如果在6個月以上才出現(xiàn)進展則視為繼發(fā)性耐藥[1]。

另外，免疫治療治療結束滿2年之后，如果病情在自然停藥后的12周也就是3個月以內出現(xiàn)進展的話也被視作原發(fā)性耐藥。如果病情在自然停藥后的12周以上也就是3個月以上才出現(xiàn)進展的話，則也被視作繼發(fā)性耐藥[2]。

盡管該分類不可避免的存在瑕疵，但是還是能大致反映免疫治療的耐藥情況以及以此為基礎制定后續(xù)治療策略。

耐藥的機制

在大致明確了免疫治療耐藥的分類之后，另一個需要重點解決的問題也就是免疫治療耐藥的準確機制了，因為這可能會直接影響到后續(xù)的治療策略。

令人遺憾的是，免疫治療應用于臨床的10多年以來，關于免疫治療耐藥機制的研究并不多，即便是少數(shù)的研究對此進行了探索，得出的結論也無外乎是一些在當前“無法成藥”的基因突變，比如STK11,B2M，APC,MTOR，KEAP1以及JAK1/2在內的突變[3]，對臨床治療而言并沒有提供太多的參考價值。

這似乎也告訴我們想要從分子機制的角度對免疫治療耐藥做出合理解釋并以此為依據(jù)制定后續(xù)的克服耐藥策略可能并不現(xiàn)實，又或許是因為即便是經(jīng)過近10年的摸索我們對免疫治療的了解也只是冰山一角，未來顯然還有大量的工作要做。

耐藥之后的治療策略

雖然目前無法闡明耐藥的分子機制，但是克服免疫耐藥已經(jīng)成為了臨床的當務之急，從實際應用角度來說，可能需要參考目前已有的分子靶向治療耐藥的處理模式，也就是根據(jù)病情的進展狀態(tài)來制定合適的治療策略了，比如局部進展，緩慢進展，全面進展等。

簡單來講，對于接受免疫治療出現(xiàn)病情局部進展的患者，可以在維持原有治療模式的基礎上加用局部治療比如放療，手術等，而對于病情全面進展，則建議更換其它治療模式，比如化療，抗腫瘤血管形成治療。

1繼續(xù)免疫治療

對于出現(xiàn)病情局部進展處理起來比較好理解，而對于病情全面進展，臨床的情況可能要復雜的多，處理起來也比較棘手。尤其是可能會涉及到PD-1不停藥與停藥兩種情況。 因為畢竟在真實的臨床實踐中，確實有一部分患者即便是在病情出現(xiàn)緩慢進展的情況下還能繼續(xù)從免疫治療中獲益。

而實際上，關于這種做法也確實有循證醫(yī)學的證據(jù)支持。比如在阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往接受阿替利珠單抗后病情進展的晚期非小細胞肺癌的二線治療的研究結果顯示，即便是對于既往阿替利珠單抗耐藥的晚期肺癌患者在繼續(xù)使用阿替利珠單抗的基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗中位PFS與OS分別為5.6個月與14.0個月，同時其疾病控制率能夠達到87.5%。這表明對于一部分免疫耐藥的患者，在免疫治療不停藥的基礎上聯(lián)合抗腫瘤血管生成治療也能得到一定的生存獲益。此外，雷莫蘆單抗聯(lián)合帕博利珠單抗對比化療用于既往免疫耐藥的晚期非小細胞肺癌的II期臨床研究結果也表明，RP方案(雷莫蘆單抗+帕博利珠單抗)也能顯著改善晚期肺癌患者的OS（14.5m vs 11.6m）[4]。

除了抗腫瘤血管形成治療以外，將免疫治療聯(lián)合其它治療模式比如納武利尤單抗聯(lián)合TAM3與VEGFR2的雙克隆抗體（Sitravatinib），也能從一定程度上延緩或者逆轉耐藥。但是這一治療模式可能只適用于繼發(fā)性耐藥的患者，對原發(fā)性耐藥的患者意義不大，所以臨床上如果想嘗試在免疫治療不停藥的前提下克服免疫治療耐藥的話還是要注重人群的精準選擇。

2更改方案治療

盡管明知病情進展仍然繼續(xù)使用PD-1獲益的原因以及獲益人群篩選目前還有待進一步研究，但是免疫治療全面進展之后換成全新的治療模式就比較好理解與接受了，而且相比于第一種情況，相關的研究報道也比較多，常見的即為化療聯(lián)合抗腫瘤血管形成治療這一模式。比如在紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗對比單藥化療用于免疫治療耐藥的晚期非小細胞肺癌患者的臨床研究中，相比于化療單藥而言，紫杉醇周療聯(lián)合貝伐珠單抗能夠顯著改善患者的PFS （5.4m vs 3.9m）以及有效率（22.5% vs 5.5%）[5]，同時其毒副反應也未見明顯的增加，表明化療聯(lián)合抗腫瘤血管治療有望成為克服免疫治療耐藥的有效策略，事實上，這也很可能是2023年ASCO肺癌指南推薦該方案用于克服免疫治療耐藥的主要依據(jù)所在。

由于該治療模式中的紫杉醇為周療，同時貝伐珠單抗單藥有效率不高，該方案顯然存在優(yōu)化的空間，所以在該研究結果報道出來之后，陸陸續(xù)續(xù)有了一些該方案的改進版本，比如將紫杉醇換成多西他賽，白蛋白結合型紫杉醇，將貝伐珠單抗換成尼達尼布，安羅替尼，阿帕替尼，侖伐替尼等，初步的結果也確實證明，改進后的方案在療效與安全性方面的優(yōu)勢也更加明顯，而且似乎更符合臨床的實際治療需求。

總結

盡管免疫耐藥機制復雜，但是隨著臨床經(jīng)驗的累積以及對免疫治療認識的不斷加深，臨床在免疫治療耐藥后的策略選擇上還是取得了一些進步，從而有希望為一部分患者帶來更長的生存獲益。

但是，由于免疫治療遠比我們想象的復雜，所以在該領域顯然還存在許多問題需要解決，比如耐藥的準確機制，耐藥后治療模式的優(yōu)化，耐藥的準確定義等，只有這些問題得到解決，免疫耐藥才能被真正意義上克服，免疫治療的潛力才能被最大意義上挖掘。

參考文獻

1. Lee J, Koh J, Kim HK, et al. Bevacizumab Plus Atezolizumab After Progression on Atezolizumab Monotherapy in Pretreated Patients With NSCLC: An Open-Label, Two-Stage, Phase 2 Trial. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer. Jul 2022;17(7):900-908. doi:10.1016/j.jtho.2022.04.001

2. Reckamp KL, Redman MW, Dragnev KH, et al. Phase II Randomized Study of Ramucirumab and Pembrolizumab Versus Standard of Care in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Previously Treated With Immunotherapy-Lung-MAP S1800A. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jul 20 2022;40(21):2295-2306. doi:10.1200/jco.22.00912

3. Ricciuti B, Lamberti G, Puchala SR, et al. Genomic and Immunophenotypic Landscape of Acquired Resistance to PD-(L)1 Blockade in Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. Jan 11 2024:Jco2300580. doi:10.1200/jco.23.00580

4. Kluger H, Barrett JC, Gainor JF, et al. Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) consensus definitions for resistance to combinations of immune checkpoint inhibitors. Journal for immunotherapy of cancer. Mar 2023;11(3)doi:10.1136/jitc-2022-005921

5. Cortot AB, Audigier-Valette C, Molinier O, et al. Weekly paclitaxel plus bevacizumab versus docetaxel as second- or third-line treatment in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: Results of the IFCT-1103 ULTIMATE study. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). May 2020;131:27-36. doi:10.1016/j.ejca.2020.02.022