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    子宮肌瘤是常見的良性腫瘤，女性生活質(zhì)量的影響不容忽視。子宮肌瘤最常見的癥狀是**出血、貧血和腹痛，其病因包括遺傳、激素或子宮本身的原因。雖然手術是子宮肌瘤根治性療法，但目前患者更傾向于保留子宮，保留生育功能，減少不必要的手術治療。

    子宮肌瘤的保守治療方法有控制雌、孕激素分泌的作用?，F(xiàn)在認可的治療方式有孕激素、**釋放激素（GnRH ）類似物、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑。法國婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學博士Nathalie等對子宮肌瘤的生長、組織學、遺傳學、發(fā)病危險因素及子宮肌瘤治療等方面進行了系統(tǒng)性總結。該文章發(fā)表在愛思唯爾公司出版的《生育與不孕》雜志。

    子宮肌瘤是最常見的婦科腫瘤，在30歲以上女性中該病的發(fā)生率達70%.盡管該腫瘤是發(fā)生在子宮肌層的良性腫瘤，但其發(fā)病率較高，嚴重影響女性生活質(zhì)量。肌瘤是從一個子宮單一平滑肌細胞發(fā)展而來，因此被認為是單一克隆性疾病。子宮肌瘤的發(fā)病危險因素除了種族、遺傳因素之外，還包括增加雌、孕激素暴露率，如月經(jīng)初潮年齡較早、多囊卵巢綜合征、肥胖、妊娠年齡較晚等。

    流行病學數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，雌激素和孕激素聯(lián)合作用是**肌瘤生長的主要原因。此外，生長因子、細胞因子和趨化因子也參與了肌瘤的生長。一些動物實驗和體外模型已經(jīng)很明確地證實了這些結論。

    大多數(shù)子宮肌瘤（80%）是沒有癥狀的，但一旦出現(xiàn)癥狀會嚴重影響女性健康。癥狀的嚴重程度主要取決于肌瘤所在的位置和大小，目前，肌瘤主要被分為漿膜下肌瘤和間質(zhì)內(nèi)肌瘤。但是FIGO將肌瘤分為八種類型：0-2型為黏膜下肌瘤，3-5型為間質(zhì)內(nèi)肌瘤，5-7型為漿膜下肌瘤，第8型為外生型肌瘤。

    子宮肌瘤最主要的癥狀是月經(jīng)的改變，最終導致貧血和生活質(zhì)量的下降。其主要原因是肌瘤位于粘膜下或子宮內(nèi)膜功能異常。盡管出血可能會對生活產(chǎn)生很大影響，但是因為低估出血的嚴重性或擔心手術治療，患者往往很少能遵守醫(yī)囑。因此，患者對藥物治療的選擇顯得特別重要。

    子宮內(nèi)膜相關疾?。ㄈ缱訉m腺肌?。┛稍黾?0%的不規(guī)則**出血風險。因此，臨床醫(yī)生在治療前應與其他相關疾病相鑒別，對患者進行個性化治療。

    與子宮肌瘤大小相關的癥狀比較少，包括下腹痛、**痛和泌尿系統(tǒng)疾病癥狀（如尿頻、排尿困難）。當肌瘤較大時，有可能壓迫尿路引起輸尿管擴張，嚴重者甚至可致腎衰。除了粘膜下肌瘤對著床有影響以外，該腫瘤對生殖的影響較小。間質(zhì)部肌瘤引起宮腔變形是否影響著床仍舊存在爭議。在南非，該地區(qū)女性粘膜下肌瘤發(fā)病率較高，且內(nèi)膜損傷嚴重，但是25-35歲女性的妊娠率依然很高。

    到目前為止，唯一能根治子宮肌瘤的方法是子宮切除術。雖然手術治療的選擇已非常謹慎，子宮切除也明顯減少，但是在英國每年仍然有5.5萬例子宮切除，在美國每年有60萬例。較多的手術治療降低了患者的生活質(zhì)量，同時也加重了財政開支。子宮內(nèi)膜切除術或物理手段消融內(nèi)膜，超聲和射頻作為輔助性手術，適用于不愿意接收開腹手術的患者，更年期女性也可以選擇性使用。

    總的來說，目前患者趨向于保留子宮，由于子宮肌瘤對妊娠結局存在影響，藥物治療便成為了一線選擇。貧血患者術前可以選擇藥物治療，術后也可以接受藥物治療，達到促進愈合的目的。

    大多數(shù)藥物治療的目的是減少出血。雌激素調(diào)節(jié)因子有芳香酶抑制物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)因子（SERMs）等。孕激素也可以用于減少出血，但是效果不明顯，可能誘導肌瘤生長。最后，**釋放激素類似物和選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)因子（SPRMs）可以用來減少腫瘤體積和出血（見表1）。  

    盡管有很多因子與肌瘤的生長有關，但其具體的病理生理機制還沒有完全清楚。

    組織學

    肌瘤主要發(fā)生于子宮肌層，肌細胞形成巢狀或球狀，外面有大量的基質(zhì)包繞，使得肌瘤在手術時解剖結構清晰，很容易摘除，因此也有人將其稱為平滑肌細胞與胞外基質(zhì)（ECM）的混合體。平滑肌瘤還包括血管平滑肌瘤、血管內(nèi)平滑肌瘤等。雖然平滑肌瘤為良性病變，惡變情況很少，但也可能威脅患者生命。

    在選擇保守性治療或手術治療前，鑒別診斷特別重要。鑒別診斷主要以影像學超聲及MRI檢查為基礎，通過分析腫瘤血管形成情況來與其他疾病相鑒別。

    干細胞可能參與了肌瘤的生長。在動物模型中，特殊的干細胞亞群在肌瘤中已被鑒別出來。該細胞是肌瘤生長的必須因子，具有多功能性和啟動性。單一的干細胞產(chǎn)生特定的平滑肌瘤，即單一克隆性。存在于子宮肌瘤中的干細胞主要表現(xiàn)為X染色體MED12基因的突變?？梢?，干細胞基因突變使得肌瘤生長，MED12基因參與起始調(diào)節(jié)，控制著轉(zhuǎn)錄的開始。

    另外，雖然ECM在肌瘤生長中的作用很小，但也不可忽視。肌瘤中的ECM結構和物理特性是異常的，子宮肌瘤的增大離不開細胞增殖和基質(zhì)的聚集。因為在其他動物的肌瘤中不存在大量的ECM,人與動物之間的肌瘤病理生理不同，體外細胞實驗也證明了該結論。

    在旁分泌系統(tǒng)中，腫瘤生長受性類固醇激素調(diào)節(jié)。雌激素（E2）能夠輔助孕激素（P）**肌瘤生長，同時E2 和P 與ECM混合物形成有關，如 I 型膠原和 II 型膠原。事實上，膠原纖維在月經(jīng)周期的卵泡期是大量表達的，體外實驗表明 P 受體拮抗劑能夠下調(diào)膠原纖維系統(tǒng)的表達。

    遺傳學

    除了個別罕見的肌瘤合并浸潤性腎癌與1號染色體延胡索酸水合酶基因突變有關外，肌瘤與遺傳有關的說法一直來自于推測。但是近期體細胞遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，50%的平滑肌瘤與染色體異常有關?；蛲蛔円呀?jīng)在26條染色體12條中有發(fā)現(xiàn)，9個主要的候選基因已被確定： MED12,HMGA2,HMGA1,FH,BHD,TSC2,PCOLCE,ORC5L和 LHFPL3.

    另外，特定DNA片段修飾的表觀遺傳機制也參與了肌瘤發(fā)生。與肌瘤周圍組織的DNA甲基化相比，異常DNA甲基化參與了基因轉(zhuǎn)移調(diào)控。大多數(shù)甲基化發(fā)生在基因啟動子區(qū)域，包括很多的腫瘤抑制因子，如孕激素受體靶基因KLF11.甲基化結果使得抑制的肌瘤基因沉默，最終肌瘤不斷生長。其他的還有調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的組蛋白甲基化和基因轉(zhuǎn)錄有關的微小RNA.

    目前，有關30例患者全基因組測序的研究為基因突變在肌瘤發(fā)病中的作用提供了充足的證據(jù)。肌瘤中同樣的變異可以在不同的肌瘤中被發(fā)現(xiàn)，這表明肌瘤來自同一起源的細胞。單基因突變在MED12和FH基因中已被發(fā)現(xiàn)。7號染色體q區(qū)基因突變比較常見，特別是COL4A5-COL4A6區(qū)域。另外，在12號染色體HMGA2區(qū)域和14號染色體RAD51B區(qū)域突變也比較常見。

    肌瘤中也存在復雜的基因重組，如共用相同的染色體片段，基因組的多個區(qū)域單基因丟失和重組，這些基因也包括癌基因，有時將導致細胞死亡和凋亡。在肌瘤中，染色體片段有關的事件也有可能導致良性肌瘤惡變。沒有研究發(fā)現(xiàn)TP53基因的突變，這可能是因為其突變幾率少導致的。復雜的基因重組可能導致染色體裂解和隨機組合，最終可能導致腫瘤生長。

    危險因素

    目前，以種族為背景的流行病學研究得出兩種結論。在非洲，生育年齡早期的女性就可能患子宮肌瘤疾病，并且肌瘤通常多發(fā)且較大，復發(fā)率較高，絕經(jīng)后肌瘤也不消退。其他的危險因素包括患病年齡、初潮年齡早、肥胖和多囊卵巢綜合征。

    腫瘤分子生物學研究表明，非洲患病婦女中E2的代謝有改變。兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）基因多態(tài)性可導致酶活性降低，其傳導產(chǎn)物 E2 參與芳香化酶活性調(diào)節(jié)和雌激素信號傳導，異常調(diào)節(jié)可使子宮肌瘤不斷增大，但是這種多態(tài)性并沒有改變肌瘤的患病率。

    在歐洲女性中，子宮肌瘤大多數(shù)發(fā)生在40歲左右，表明性激素暴露是重要的危險因素。絕經(jīng)后子宮肌瘤萎縮表明單獨的組織老化不是肌瘤消失的唯一原因?，F(xiàn)在認為肥胖也是主要的危險因素，可能與脂肪組織分泌的脂聯(lián)素有關，內(nèi)分泌干擾物也可能發(fā)揮了作用。另外，接觸鄰苯二甲酸酯，暴露于己烯雌酚，子宮內(nèi)膜異位癥等也參與了子宮肌瘤的發(fā)生和發(fā)展過程。不同患者的子宮肌瘤的數(shù)量、大小完全不同。

    性激素的作用

    體外實驗及小鼠、豚鼠動物模型研究發(fā)現(xiàn)，外源性 E2 通過對應受體ERα促進肌瘤生長。除了ERα外，ERβ也有一定作用，但是兩受體之間的具體差別還不清楚。芳香化酶和GnRH類似物在減少肌瘤生長中也有重要作用。在使用芳香化酶和GnRH類似物的患者體內(nèi)仍然可以檢測到較高水平的E2.這些數(shù)據(jù)表明E2在促進子宮肌瘤生長中起到重要作用。

    孕激素在肌瘤中的作用還存在爭議，實驗證明孕激素既可以促進細胞增殖也可以抑制細胞增殖。小鼠模型證明，孕激素抑制雌激素誘導的相關腫瘤。在Eker大鼠模型中，孕激素不能夠促進肌瘤生長，但是雌激素有促生長發(fā)育的作用。大多數(shù)情況下，孕激素起著重要作用，黃體期增殖標志物在肌瘤和雌孕激素替代治療女性的體內(nèi)都是過表達的，而且肌瘤生長與孕激素劑量有關。

    GnRH類似物治療可以縮小肌瘤體積，但是聯(lián)合孕激素治療效果反而變差，雌孕激素聯(lián)合治療則沒有出現(xiàn)這種情況。有研究發(fā)現(xiàn)，有效的GnRH類似物治療可以通過四種不同的選擇性雌激素受體（SERMs）使瘤體縮小。

    孕激素通過核受體和非核受體信號系統(tǒng)傳導生物學信息，核受體有PRA和PRB兩種異構體。兩異構體在肌瘤和瘤旁組織中的比例均是恒定的，在子宮內(nèi)膜異位癥或者乳腺癌中兩者的比例是有差別的。線粒體中核受體PR的DNA結合區(qū)域（PR-M）已經(jīng)被克隆出來，研究發(fā)現(xiàn)線粒體活動或細胞呼吸可以促進肌瘤中PR-M的表達。

    全基因組孕激素受體結合試驗已經(jīng)證實孕激素受體配體之間存在復雜的生物學活性。配體受體之間的相互作用誘導孕激素受體與多個基因位點結合促進基因轉(zhuǎn)錄。更多的關于該復雜事件的實驗及治療效果還需進一步研究。異種移植小鼠模型發(fā)現(xiàn)，肌瘤及其周圍微環(huán)境中均能檢測到孕激素和雌激素，兩者同時使得細胞增殖和ECM聚集，這種協(xié)同作用可以被米非司酮阻斷?？傊萍に?、孕激素及其特異性受體ERα、PRA和PRB均與子宮肌瘤生長有關。

    子宮肌瘤的治療

    迄今為止，根治性治療仍舊是手術。目前治療方法不斷增多，如宮腔鏡、腹腔鏡子宮肌瘤剔除、肌瘤栓塞、超聲引導的射頻消融等。因為有的患者不想過早絕經(jīng)，拒絕子宮切除，更主要的是部分患者有生育要求。因此，治療方法的增多給肌瘤患者提供了更多的選擇余地。

    藥物治療一開始的主要目的是減少出血，緩解貧血癥狀，減少手術率提高生活質(zhì)量。另外，藥物治療縮小子宮肌瘤體積的同時也使手術更容易操作。需要注意的是，有生育需求的患者必須重視誘導排卵和相關禁忌。

    孕激素類

    口服或肌肉注射孕激素可以用于治療肌瘤引起的異常子宮出血（表1），但是文獻報道其療效不明顯，且減小肌瘤的效果還不確切。這可能與孕激素多重功能有關，如促進子宮內(nèi)膜萎縮，促進性激素分泌。宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）釋放孕酮也是一種治療方法，IUD左炔諾孕酮釋放法可以減少出血和改善貧血，減少子宮切除率，提高病人滿意度，但是其不能減小肌瘤體積。粘膜下肌瘤會引起放環(huán)困難，即使成功，患者需要換環(huán)的次數(shù)也相對增多。

    選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)因子

    SERMs是非類固醇雌激素受體的配體，組織中存在激動劑和抑制劑兩種功效。該類藥物有雷洛昔芬，其抗雌激素作用能夠減少子宮肌瘤中瘤細胞增殖，而對子宮內(nèi)膜沒有影響。雷洛昔芬在絕經(jīng)前患者的三組隨機對照試驗中的結果（表1）顯示，兩組有效，另一組無效。這可能是因為絕經(jīng)前患者E2分泌增加。因此，雷洛昔芬的臨床治療效果有限。而另一種藥物他莫昔芬對內(nèi)膜有影響，因此不適合用于肌瘤的治療。

    芳香化酶抑制物

    芳香化酶抑制劑是一種細胞色素酶P450,主要功能是使雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。芳香化酶抑制劑是甾體激素或非甾體激素復合物，與甾體激素分子的結合位點及亞單位結合達到作用的目的。在絕經(jīng)前患者中，芳香化酶抑制劑可使血漿E2水平升高，但其在子宮肌瘤中的作用則相反，可使肌瘤中的E2減少，達到抑制肌瘤生長的目的。

    臨床試驗芳香化酶抑制劑（來曲唑）與GnRH類似物（曲普瑞林）相比較顯示，來曲唑能減少肌瘤體積約46%,曲普瑞林為32%.沒有充分的數(shù)據(jù)證明，芳香化酶抑制劑能有效減少出血，也沒有足夠的數(shù)據(jù)能證明其確切療效。因此，該藥物沒有被廣泛用于肌瘤的治療。

    GnRH類似物

    GnRH類似物是人工合成接近于天然GnRH的肽類化合物。GnRH抑制劑可以直接封閉其受體減少LH和FSH分泌，使得E2和P達到絕經(jīng)前水平。因為GnRH類似物可以減少旁分泌促有絲分裂、血管內(nèi)皮生長因子、纖維生長因子、胎盤生長因子誘導閉經(jīng)，所以可以用于治療子宮肌瘤。體外實驗證實GnRH拮抗劑能夠抑制細胞增殖介導凋亡。子宮肌瘤手術標本已經(jīng)證實了介導凋亡的途徑，如下調(diào)PI3激酶蛋白激酶B通路。

    臨床隨機試驗證實GnRH類似物能夠減少出血，改善貧血，減小肌瘤體積約50%,有利于手術治療。不論是單獨使用還是聯(lián)合治療均應該注意潮熱、骨密度降低等。聯(lián)合療法包括孕激素類、雌孕激素聯(lián)合和雷洛昔芬。孕激素類療法可能降低GnRH類似物的療效，相應的，雷洛昔芬能夠有效減少肌瘤體積但是不能夠降低潮熱癥狀。

    選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)因子

    SPRMs是孕激素受體結合物，根據(jù)分子結構的不同分為激動作用、拮抗作用或者兩者同時存在。體外實驗發(fā)現(xiàn)，SPRMs 醋酸烏利司他（UPA）、特拉司酮醋酸酯（telapristone acetate）和Asoprisnil可以降低肌瘤細胞增殖和介導凋亡而對正常肌細胞無作用。

    臨床實驗表明，這些藥物能夠減小約17%-57%的肌瘤體積，同時也相應減小了9%-53%的子宮體積。與安慰劑組相比，藥效可持續(xù)到停藥治療后六個月。SPRMs也可以減少出血，而且比GnRH類似物作用速度更快，且不能減少血清中的E2水平，因而沒有出現(xiàn)潮熱等圍絕經(jīng)期癥狀。

    子宮內(nèi)膜變化

    很多病理學家將藥物應用后的子宮內(nèi)膜變化稱為“孕激素受體調(diào)節(jié)相關子宮內(nèi)膜變化”（PAECs），但是該變化的具體內(nèi)容還需要更多的研究。因為在使用SPRMs治療后，10%的患者有這種改變，但沒有使用SPRMs治療的患者也存在這種改變。

    其他治療方法

    目前，一些治療子宮肌瘤的很多方法還處在基礎實驗或臨床II期實驗中，而保守治療還需更多的研究。如植物提取物表沒食子酸酯可抑制子宮肌瘤細胞增殖，維生素D過低可增加患肌瘤的風險。其他生長因子拮抗劑（如酪氨酸激酶抑制劑AG1478、 TKS050）能夠抑制表皮生長因子、SB525334信號轉(zhuǎn)導抑制肌細胞增殖等。

    總結

    對于要求采用長期不連續(xù)保守治療的患者，SPRMs是最好的治療選擇。保守治療除了為有生育要求的患者提供選擇性治療方法外，無生育要求患者也可以通過維持治療至絕經(jīng)，使肌瘤自然萎縮。根據(jù)全球開展的手術治療經(jīng)驗，手術治療方式也將更加完善。以上這些新的治療方法對子宮肌瘤治療都是安全有效的，提高了患者的生活質(zhì)量。