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    骨保護素（osteoprotegerin，OPG）是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）受體家族的新成員，最初于1997年被兩個獨立的實驗室同時發(fā)現(xiàn)，也被稱為破骨細胞抑制因子（ostelclastogenesis inhibitory factor，OCIF），具有抑制破骨細胞的功能。近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究人員與分子生物學(xué)研究人員及藥學(xué)研究人員的廣泛深入的合作，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)骨保護素在骨代謝中的作用機制；除此之外，骨保護素還在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、動脈粥樣硬化、糖尿病、免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤等疾病的治療中也具有舉足輕重的作用，臨床應(yīng)用十分廣泛，越來越受到人們的重視。本文簡要介紹骨保護素（OPG）的臨床應(yīng)用如下：

    1 骨保護素（OPG）的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)、功能及命名

    骨保護素（OPG）最早于1997年被兩家實驗室同時發(fā)現(xiàn)，命名為破骨細胞抑制因子（ostelclastogenesis inhibitory factor，OCIF），其他研究人員從不同的細胞系中行到腫瘤壞死因子受體樣分子-1（tumor necrosis factor receptor-like molecule-1，TNFR-1）和濾泡樹突狀細胞受體-1（follicular dendritic cell receptor-1，F(xiàn)DCR-1），經(jīng)DNA文庫測序及氨基酸序列分析證明這些新的蛋白質(zhì)分子都受同一基因編碼，后經(jīng)美國骨與礦物質(zhì)研究協(xié)會提議研究制定標(biāo)準(zhǔn)化命名，于2000年2月8日將以往發(fā)現(xiàn)的骨保護素（OPG）、OCIF、TNFR-1、FDCR-1認(rèn)定為一種因子的同名詞，將此蛋白質(zhì)命名為骨保護素（OPG），并且和RANK（receptor activator of NF-κB）、RANKL（receptor activator of NF-κB ligand）結(jié)合起來，RANK為膜受體名稱，RANKL為配體名稱，骨保護素（OPG）為誘餌受體名稱。人類骨保護素（OPG）基因位于染色體8q23-24，為一種可溶性的分泌型糖蛋白。骨保護素（OPG）主要由三個部分組成，其氨基末端為富含半胱氨酸的配體結(jié)合域（CRD）；羧基末端肝磷脂結(jié)合位點以及中間的2個死亡域同源區(qū)（DDH），CRD之間通過鏈內(nèi)及鏈間二硫鍵連接在一起形成二聚體。骨保護素（OPG）廣泛存在于人體多種組織內(nèi)，在肝、心、肺、腎、胃、小腸、皮膚、腦、脊髓及骨骼中均有較高水平的表達。骨保護素（OPG）的表達受多種因素的調(diào)控如體內(nèi)的一些激素和細胞因子如甲狀旁腺激素、血小板衍生生成因子、Ca2+、腎上腺素等。

    2 骨保護素（OPG）在骨科疾病中的應(yīng)用

    2.1 骨保護素（OPG）作為骨轉(zhuǎn)換的標(biāo)志物：研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后婦女血清骨保護素（OPG）水平隨著年齡的增加而增加，推測雌激素缺乏時破骨細胞功能活躍，骨吸收增加，骨丟失加快，刺激機體代償性骨形成增加，血清骨保護素（OPG）相應(yīng)增加。Hass等采用骨活檢研究尿毒癥血透患者血清骨保護素（OPG）水平與骨轉(zhuǎn)換之間的關(guān)系，結(jié)果表明：血清骨保護素（OPG）降低和甲狀旁腺素的升高可以作為骨礦化減少的標(biāo)志。研究還發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者的血骨保護素（OPG）水平降低，且骨保護素（OPG）與I型前膠原羧基端前肽（carboxy-termical propeptide of type I procillagen，PICP）呈顯著正相關(guān)。骨保護素（OPG）可以反應(yīng)骨代謝水平，骨保護素（OPG）降低時表示骨形成減少，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松中骨保護素（OPG）升高，間接反應(yīng)骨轉(zhuǎn)換增加，骨吸收大于骨形成。

    2.2 骨保護素（OPG）用于治療骨質(zhì)疏松：動物實驗表明：適量補充骨保護素（OPG）可以預(yù)防去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松的發(fā)生。最近進行的兩項隨機對照臨床試驗評價了骨保護素（OPG）-Fc蛋白對人骨代謝生化指標(biāo)的短期效應(yīng)：一項應(yīng)用單劑量骨保護素（OPG）治療52例絕經(jīng)后婦女，隨訪發(fā)現(xiàn)治療后出現(xiàn)骨吸收的抑制，反應(yīng)破骨細胞指標(biāo)的尿脫氧吡啶諾林水平下降80%，反應(yīng)成骨細胞指標(biāo)的血清骨鈣素下降20%;另一項試驗對比了單劑量骨保護素（OPG）和氨羥二磷酸二鈉對于28例骨髓瘤患者、26例乳癌骨轉(zhuǎn)移患者的治療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨保護素（OPG）相比氨羥二磷酸二鈉治療后尿中骨吸收指標(biāo)N-telopetide在乳癌患者中減少74%，在骨髓瘤患者中減少47%。上述試驗證明用骨保護素（OPG）-Fc蛋白治療骨質(zhì)疏松具有較好的安全性和有效性，如能獲得長期可靠的隨訪將是未來治療老年性骨質(zhì)疏松的可喜的發(fā)展方向。

    2.3 骨保護素（OPG）與人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后的假體松動：人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生的假體松動嚴(yán)重影響了關(guān)節(jié)置換手術(shù)的長期療效。研究表明：假體松動的發(fā)生與局部骨保護素（OPG）的異常有關(guān)。Itonaga等從松動假體周圍假膜中分離巨噬細胞，體外培養(yǎng)并加入外源性RANKL，上述細胞被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗪似乒羌毎麡蛹毎?，骨保護素（OPG）則可以抑制這一過程。Crotti等用免疫組化染色及反轉(zhuǎn)錄-多聚酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）技術(shù)對人工關(guān)節(jié)置換術(shù)后形成的假膜中相關(guān)基因的表達情況進行觀察，RANK、RANKL及骨保護素（OPG）mRNA均在假膜中有較高水平的表達，而且許多RANK表達陽性細胞含有磨損顆粒；Kim等對關(guān)節(jié)置換手術(shù)后關(guān)節(jié)松動的病例進行關(guān)節(jié)液的檢測后發(fā)現(xiàn)：松動組關(guān)節(jié)液中骨保護素（OPG）含量明顯低于正常關(guān)節(jié)組，分析認(rèn)為可能與破骨細胞大量分化與活化過程中骨保護素（OPG）消耗過多有關(guān)。

    3 骨保護素（OPG）在心血管系統(tǒng)疾病中的作用

    骨保護素（OPG）可以在血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞中表達和釋放，IL-1和TNF-α刺激內(nèi)皮和平滑肌細胞后可以有骨保護素（OPG）的表達，成纖維生長因子（bFGF）、血管緊張素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、血小板衍生生長因子（PDGF）也可調(diào)節(jié)骨保護素（OPG）表達。骨保護素（OPG）通過提高內(nèi)皮細胞存活來防止炎癥細胞因子的血管損害作用。Zannettino等對201例行冠狀動脈造影患者檢測血清中骨保護素（OPG），結(jié)果顯示：血清中骨保護素（OPG）在冠脈狹窄的患者與冠脈無狹窄的患者相經(jīng)顯著升高，多元Logistic回歸分析顯示血清中骨保護素（OPG）與冠心病病變程度顯著相關(guān)。尸檢發(fā)現(xiàn)發(fā)生粥樣硬化斑塊破裂的纖維帽局部有大量的活化的巨噬細胞、泡沫細胞浸潤，提示為一種炎性反應(yīng)：斑塊內(nèi)炎癥細胞及共炎性產(chǎn)物對粥樣斑塊脂質(zhì)中心的擴大、纖維組織完整性的破壞及細胞外基質(zhì)的降解是造成斑塊不穩(wěn)定、破裂的主要原因。通過對急性心肌梗死（AMI）、無癥狀的冠心病組及健康對照組的研究發(fā)現(xiàn)骨保護素（OPG）在AMI患者ST段抬高在1 h時顯著升高，4周后雖有下降，仍明顯高于其他兩組，表明骨保護素（OPG）/RANKL可能參與了AMI的發(fā)病，與粥樣斑塊破裂有關(guān)。

    4 骨保護素（OPG）與轉(zhuǎn)移性骨腫瘤

    破骨細胞是體內(nèi)唯一具有骨質(zhì)破壞作用的細胞。研究提示：乳癌細胞高效表達甲狀旁腺相關(guān)肽（PTHrP），從而促進RANKL表達，抑制骨保護素（OPG）的分泌。逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）、免疫組化及酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）分析腫瘤組織及非腫瘤組織、健康組織中的RANKL/骨保護素（OPG）比，結(jié)果顯示：嚴(yán)重溶骨性破壞患者RANKL/骨保護素（OPG）比值比健康對照組明顯升高，提示骨保護素（OPG）表達降低和或RANKL表達增加與溶骨性破壞正相關(guān)。因此，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中骨組織破壞的主要機制是腫瘤細胞刺激破骨細胞促進骨吸收，導(dǎo)致骨組織發(fā)生溶骨性破壞，并從骨基質(zhì)中釋放大量細胞因子，促進腫瘤細胞在骨組織中的存活，進而促進腫瘤細胞在骨組織中侵襲性生長，釋放出更多的細胞因子。

    5 骨保護素（OPG）與糖尿病

    許多研究證實，糖尿病患者血清骨保護素（OPG）水平顯著高于健康人。兩項研究觀察新診斷無血管并發(fā)癥的1和2型糖尿病患者血清骨保護素（OPG）水平，治療前顯著高于年齡、性別相當(dāng)?shù)慕】祵φ战M，經(jīng)治療后血糖下降，血清骨保護素（OPG）也明顯下降，相關(guān)分析顯示血清骨保護素（OPG）水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白A顯著相關(guān)。糖尿病患者骨保護素（OPG）升高的原因目前還不清楚，可能造成骨保護素（OPG）升高的原因不是高血糖而是胰島素的分泌不足或胰島素抵抗的HOMA-IR作用有關(guān)。糖尿病患者骨保護素（OPG）升高另一種解釋是高血糖狀態(tài)下，炎性反應(yīng)因子和促骨質(zhì)疏松因子分泌增加，骨保護素（OPG）對抗其作用而反應(yīng)性增加。研究表明骨保護素（OPG）與炎性反應(yīng)因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、高敏C反應(yīng)蛋白呈明顯正相關(guān)，且體外試驗表明炎性反應(yīng)因子如（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6等可刺激血管內(nèi)皮細胞和HVSMC分泌骨保護素（OPG）的增加。

    6 骨保護素（OPG）的臨床應(yīng)用展望

    綜上所述，骨保護素（OPG）通過對破骨細胞的調(diào)控在骨形成和骨吸收的過程中起到十分重要的作用，還在人類諸多疾病的發(fā)病中起到重要作用，如骨質(zhì)疏松癥，心血管疾病，糖尿病，轉(zhuǎn)移性腫瘤等，此外骨保護素（OPG）還在免疫系統(tǒng)疾病，強直性脊柱炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病的病理機制中扮演著重要的角色，人們通過對骨保護素（OPG）的研究已經(jīng)對很多疾病有了深入的了解，為骨質(zhì)疏松、骨創(chuàng)傷、人工關(guān)節(jié)置換、心血管疾病及糖尿病等疾病的治療提供了新的思路。隨著對骨保護素（OPG）的深入研究以及分子生物學(xué)的進展，隨著臨床醫(yī)學(xué)與藥學(xué)的廣泛深層次合作，越來越多的有關(guān)骨保護素（OPG）的理想藥物將會被逐漸開發(fā)出來，為臨床解決常規(guī)藥物及手術(shù)療法難以解決的一些難題，從而為人類疾病的治療掀開嶄新的一頁。