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共濟失調是一種表現為肢體、軀干及語言運動不協(xié)調的臨床癥狀。引起共濟失調的病因很多，但主要可分為遺傳性及散發(fā)性兩大類。遺傳性共濟失調是指具有明顯家族史或遺傳突變的共濟失調。而散發(fā)性共濟失調是指散在發(fā)病的、沒有明確家族史的共濟失調。散發(fā)性共濟失調的病因非常復雜，主要分為：（1）獲得性原因，由內源或者外源性的非遺傳因素引起；（2）遺傳性原因，一些遺傳性共濟失調的基因變異也可出現在散發(fā)患者中；（3）非遺傳的退行性共濟失調。本文所述的散發(fā)性共濟失調主要指的是成年發(fā)病的、沒有明確家族史的進展性共濟失調。腦血管病或急性顱內感染等也可表現為共濟失調，但其多為急性病程，且共濟失調只是其諸多癥狀之一，故不包括在內。兒童起病的共濟失調主要是由于先天的、代謝性的或者繼發(fā)性的原因引起，在這里也不做闡述。

一、病因分類

（一）獲得性共濟失調

獲得性共濟失調即繼發(fā)性共濟失調，可以繼發(fā)共濟失調的病因包括：有毒物質蓄積、維生素缺乏、免疫介導、慢性中樞神經系統(tǒng)感染及表面鐵沉積等。

1.有毒物質導致的共濟失調：（1）酒精性小腦變性（ACD）：ACD是一種慢性小腦疾病，主要見于長期嗜酒的中年男性，是慢性共濟失調最常見的類型之一。一項大規(guī)模的尸檢研究結果顯示，ACD在慢性嗜酒者中的患病率為27%。病變主要累及小腦蚓部及鄰近的小腦皮質，有的僅累及錐體束。對應的臨床癥狀主要是嚴重的步態(tài)異常和下肢共濟失調，上肢、發(fā)音及眼球運動癥狀較輕。ACD的發(fā)病機制很復雜，包括酒精的毒性反應以及繼發(fā)的維生素B1缺乏導致的損害。乙醇、乙醛以及它們的高毒性的衍生物在中樞神經元可以發(fā)生多種毒性反應，包括通過與GABA能抑制機制抑制神經元放電，增強脂質過氧化作用及減少抗氧化劑聚合物等。診斷ACD主要依據長期的飲酒史和典型的姿勢和步態(tài)的小腦共濟失調癥狀，且MRI常表現為小腦蚓部萎縮。嚴格戒酒可以改善共濟失調癥狀，而繼續(xù)嗜酒則會導致共濟失調的惡化。因此，戒酒是治療ACD最有效的方法。此外，由于ACD的發(fā)病機制與維生素B1缺乏有關，所以患者需要及時補充維生素B1。（2）其他有毒物質導致的共濟失調：除酒精之外，其他化合物也可以導致小腦損害。臨床上最常見的有鋰、苯妥英鈉、甲苯以及抗腫瘤藥物五氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。此外，重金屬如汞、鉛和鉈等在體內蓄積也可引起小腦損害。治療有毒物質導致的小腦損害的最重要的措施是迅速終止及切斷有毒物質的接觸。對于一些急性中毒，血液透析和血漿置換是首選的治療方法。

2.獲得性維生素缺乏導致的共濟失調：（1）維生素B1缺乏：維生素B1缺乏多與酒精中毒協(xié)同引起小腦損害。在慢性嗜酒者的小腦中經?？梢园l(fā)現酒精的毒性反應和維生素B1缺乏導致的結果同時存在。這些患者維生素B1缺乏的原因主要是飲食缺乏、維生素B1吸收障礙以及酒精對維生素B1依賴的酶的直接毒性反應。一項最近的磁共振研究表明：慢性酒精中毒患者的血清維生素B1水平與小腦容積減少程度存在著很好的相關性，血清維生素B1水平越低的患者小腦容積減少越明顯。這項研究也揭示了維生素B1缺乏在ACD中的作用。對于這種患者，應當及時補充充足的維生素B1。嚴重的維生素B1缺乏可以導致急性或亞急性的腦病，即Wemicke腦?。╓ernicke's encephalopathy，WE）。WE表現為一組包括共濟失調、復視、周圍神經病、癲癇發(fā)作以及意識模糊的臨床綜合征。它的神經病理學標志為分布在第三腦室周圍并累及乳頭狀體和丘腦核團的出血性病變。在應用了大劑量的維生素B1之后，WE的癥狀能夠得到迅速的改善。（2）維生素B12缺乏：維生素B12缺乏常由胃病引起的內因子缺乏所致。它可以導致巨細胞性貧血、運動感覺性多發(fā)神經病以及亞急性脊髓聯(lián)合變性，后者可以表現為感覺性共濟失調。主要的治療方法是肌內補充或長期大劑量口服維生素B12。（3）維生素E缺乏：維生素E缺乏主要是由于各種胃腸道疾病導致的吸收不良引起，可以引起維生素E缺乏的主要疾病包括乳糜瀉、膽囊纖維化、短腸綜合征等。維生素E缺乏導致的共濟失調主要表現為姿勢和步態(tài)共濟失調、構音障礙、感覺性神經病及腱反射消失。為了終止疾病進展，應該長期肌內注射維生素E。

3.免疫介導的共濟失調：（1）副腫瘤性小腦變性（PCD）：PCD是一組免疫介導的小腦退行性疾病，是最常見的副腫瘤性神經系統(tǒng)疾病之一。平均發(fā)病年齡為63歲，亞急性起病，大多數患者癥狀在數周或數月內加重并導致癱瘓。PCD患者臨床上主要表現為單純小腦性共濟失調，常為對稱性，多伴有吞咽困難、眼震、復視。共濟失調癥狀可以先于前驅癥狀（流感、惡心、眩暈等）出現。PCD的神經病理標志是彌漫性浦肯野細胞丟失，伴下橄欖體的繼發(fā)變性。大多數PCD患者機體內可產生由潛在腫瘤表達的針對神經元抗原的自身抗體。最常見的有抗浦肯野細胞抗體1型（YO）、抗Hu、抗Tr和抗代謝型谷氨酸受體1型（mGluR1）。檢測這些抗體有助于特異診斷PCD及區(qū)分潛在腫瘤的類型。如具有抗YO的患者都患有PCD且常伴有霍奇金淋巴瘤。對疑似PCD的患者應進行抗神經元抗體篩選，結果陽性可確診。不論篩選是否發(fā)現抗體，都應對原發(fā)腫瘤進行仔細和反復檢查，包括胸部、腹部和骨盆的CT檢查或全身性的PET或CT檢查。除個別患者外，大多數PCD患者對免疫抑制療法及抗腫瘤治療反應不佳。然而，這些治療措施如果在共濟失調癥狀出現1個月內使用可能會有一定的效果。與其他患者不同的是，合并有霍奇金淋巴瘤的PCD患者體內的抗Tr抗體和抗mGluR1抗體在治療后會減少，并可能消除。（2）抗-谷氨酸脫羧酶（Anti-GAD）共濟失調：血清中存在GAD抗體的患者，可以表現為多種自身免疫綜合征，如僵人綜合征、胰島素依賴型糖尿病、甲狀腺功能減低等。共濟失調可以是其中一種臨床癥狀。Anti-GAD共濟失調多見于女性。臨床上以緩慢進展的小腦共濟失調癥狀為特點，并且大約一半的患者MRI顯示有小腦萎縮。Anti-GAD共濟失調的診斷依賴于血清中GAD抗體的檢測。然而，盡管有關于甾體類激素和靜脈注射免疫球蛋白治療Anti-GAD共濟失調的報道，但是目前還沒發(fā)現有確切療效的方法。（3）谷蛋白共濟失調（GA）：GA是由于谷蛋白過敏而累及小腦所導致的自身免疫性疾病。Hadjivassiliou等通過對英國謝菲爾德地區(qū)收治的500例共濟失調患者進行血清學檢測得出：GA在所有進展性共濟失調中的患病率為20%，在散發(fā)共濟失調中為25%，在原因不明的散發(fā)性共濟失調中為45%。表明GA是最常見的散發(fā)性小腦共濟失調的類型之一。GA起病較晚，主要表現為步態(tài)共濟失調，常伴有周圍神經損害的癥狀和體征以及其他自身免疫疾病。診斷主要依靠血清中AGA的檢測。疾病的早期診斷和無麩質飲食治療有助于改善GA患者共濟失調的癥狀并且阻止其進展。然而，現在仍有一些人對于GA作為一種獨立的疾病持有懷疑的態(tài)度，原因是許多研究發(fā)現AGA在散發(fā)性共濟失調患者與對照組間的陽性率沒有明顯的差別。有些研究還發(fā)現AGA在遺傳性共濟失調尤其是常染色體顯性脊髓小腦共濟失調（SCA2）型中有著較高的陽性率。

4.中樞神經系統(tǒng)感染導致的共濟失調：急性小腦共濟失調可以作為多種病原體感染導致的一種并發(fā)癥，預后比較好，能在數周之內完全恢復正常。相反，一些慢性神經系統(tǒng)感染性疾病會導致進展性共濟失調。最常見的疾病包括脊髓梅毒、萊姆病、Whipple病、獲得性免疫缺陷綜合征及Creutzfeldt-Jakob病。

5.中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥：中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥的特征為自由鐵或者含鐵血黃素沿著腦和脊髓的軟膜和軟膜下沉積，導致小腦皮質、蝸神經、大腦皮質和脊髓損害。臨床癥狀包括進行性小腦共濟失調，聽力下降及錐體束征。發(fā)病年齡從14到77歲不等，病程為1-38年。被廣泛接受的一個病因是反復的蛛網膜下腔出血，出血原因可以是血管瘤或者血管變異。中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥的診斷主要依靠磁共振T2加權成像上看到腦和脊髓表面出現線性低信號。最近的一項研究表明磁共振磁敏感加權成像（SWI）顯示的含鐵血黃素沉積較T2加權成像上的更明顯，另外SWI還能發(fā)現一些腦內的出血，從而為發(fā)現表面鐵沉積癥的潛在病因提供了線索。目前治療中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥的惟一治療方法是去除出血源，鐵螯合劑及腦脊液分流術的效果尚不確定。

（二）遺傳性共濟失調

早期發(fā)病及明顯的家族聚集情況是遺傳性共濟失調的典型特征，然而，遺傳性共濟失調也可以表現為散發(fā)的成年發(fā)病的共濟失調。

1.隱性遺傳性小腦共濟失調：一些常染色體隱性共濟失調，包括弗里德里希共濟失調，當突變較弱或發(fā)病較晚時，可以表現為成年發(fā)病的散發(fā)性共濟失調。許多溶酶體儲存障礙疾病，如Krabbe病、Niemann-Pick病及Tay-Sachs病，有時會成年發(fā)病，而且共濟失調也可以是它們的表型之一。在弗里德里希共濟失調中，較晚的發(fā)病主要出現在X25基因1號內含子的GAA序列重復次數較少的患者中。大約15%的弗里德里希共濟失調患者發(fā)病年齡大于25歲，甚至有些大于60歲。這些患者經常會有明顯的錐體束征、痙攣狀態(tài)和活躍的腱反射，而且這些體征都要比共濟失調的體征明顯。線粒體隱性共濟失調綜合征是一種由于線粒體DNA聚合酶γ突變導致的遺傳病，發(fā)病年齡可以達到50歲，但主要在斯堪的納維亞半島地區(qū)流行。常染色體隱性共濟失調1型是一種較晚發(fā)病的隱性共濟失調，主要流行于加拿大的魁北克地區(qū)，其他地區(qū)還沒有這種疾病報道。

2.SCA：SCA患者同樣可以表現為散在發(fā)病。發(fā)生這種情況原因包括：（1）該患者發(fā)生了新的突變，成為家族中首例SGA患者；（2）患者親子關系不明確或被搞錯，導致其父母患病情況不明確或正常；（3）攜帶致病基因的父親或母親在癥狀沒有表現出來時就已去世。事實上，有2%-22%的成年發(fā)病的散發(fā)性共濟失調患者攜帶導致疾病的顯性SCA基因變異。由于SCA6型在所有SCA亞型中發(fā)病最晚，所以在成年發(fā)病的散發(fā)性共濟失調患者發(fā)現的基因變異中導致SCA6的基因（CACNA1A）變異最多。

3.脆性X相關震頗/共濟失調綜合征（FXTAS）：FXTAS是一種特殊的與散發(fā)性共濟失調相關的遺傳疾病。FXTAS主要發(fā)生在FMRI基因前突變男性攜帶者，是FMR1基因5'端非編碼區(qū)域CGG擴展序列重復次數在55-200所導致。而當重復次數大于200時則引起脆性X綜合征（最常見的男孩智力發(fā)育低下的遺傳?。?。最近的一項篩查研究表明，在西班牙人群中，新出生的男孩攜帶FMR1基因前突變的概率達到了1/251。FXTAS的臨床癥狀主要包括進行性的震顴明顯的共濟失調、認知功能下降、帕金森綜合征、周圍神經病和自主神經功能受損。FXTAS的外顯率主要與年齡和性別有關。最近的一項研究表明，FXTAS在女性攜帶FMRI基因前突變的外顯率為16%，而大于50歲的男性攜帶者的外顯率則達到了45%。超過80歲以后，75%的攜帶者都會表現出共濟失調的癥狀。FXTAS患者MRI掃描顯示為齒狀核外側并延伸到小腦中腳的特異性高信號改變，且常伴有幕上白質信號改變及廣泛的腦萎縮。這些改變出現在60%的FXTAS男性患者中，而女性FXTAS患者中僅為13%。FXTAS的確診需要依靠FMRI基因前突變的檢測。

4.線粒體?。汗矟д{是線粒體病中樞神經系統(tǒng)受累最常見的癥狀之一。散發(fā)的成年發(fā)病的共濟失調常見于肌陣攣性癲癇合并不整紅邊纖維（MERRF），線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（MELAS），以及神經病、共濟失調和色素性視網膜炎（NARP）。確診需要各種基因突變的檢測。

（三）散發(fā)性退行性共濟失調

許多散發(fā)的成年起病的共濟失調患者找不到特定的獲得性的或遺傳性的原因，因此可以診斷為散發(fā)性退行性共濟失調。

1.多系統(tǒng)萎縮（MSA）：MSA是一種散發(fā)的成年發(fā)病的神經退行性疾病，臨床表現主要包括：嚴重的自主神經功能障礙、多巴胺反應差的帕金森癥（帕金森型）、小腦性共濟失調（小腦型）。所有類型MSA的共同神經病理學特點為少突膠質細胞胞質內包涵體的存在。MSA患者存在廣泛的中樞神經系統(tǒng)退化，部位包括基底節(jié)、腦干、小腦和脊髓中間外側柱。在歐洲，只有20%的MSA為小腦型，而在日本，這一比例則達到了70%，還有統(tǒng)計表明：小腦型MSA為散發(fā)小腦共濟失調中最常見的一種（64.7%）。一項流行病學調查發(fā)現人群中MSA的患病率為4.4/100 000。MSA的發(fā)病年齡在55歲左右，平均的生存期8-10年。一般在發(fā)病4-5年后患者就會失去獨立行走的能力。在疾病的早期，小腦型MSA的患者很難與其他成年發(fā)病的共濟失調鑒別。自主神經癥狀（直立性低血壓和尿失禁）在共濟失調剛顯現時可能很輕微或者完全缺失。這些癥狀需要經過多年才能顯現出來，才能診斷為小腦型MSA。另外一個提示為MSA的特點為存在帕金森樣癥狀，包括面部運動減少和肌緊張。關于診斷MSA的共識最近已經得到了修正和公布。

2.病因不明的散發(fā)成年發(fā)病的共濟失調（SAOA）1病因不明的SAOA是Klockgether等2007年定義的，指非遺傳性且排除了多系統(tǒng)萎縮的成年發(fā)病的共濟失調。SAOA 一般50歲左右起病，并且持續(xù)進展，但進展速度要比MSA緩慢得多。半數SAOA患者起病10年后仍能獨立行走，生命預期也與健康人相似。盡管影像學和少量的病理學研究表明SAOA是一種單純的小腦性疾病，但臨床檢查經常發(fā)現一些輕微的非共濟失調癥狀（感覺癥狀和巴氏征）。SAOA的確診需要嚴格排除獲得性和遺傳性共濟失調的病因，包括MSA。SAOA區(qū)別于MSA的最重要的特點就是它始終缺乏嚴重的自主神經受損癥狀。迄今為止，SAOA的病因和發(fā)病機制還不清楚，并且還不能確定它到底是一種獨立的疾病還是多種不同的但癥狀相似的疾病的集合。

二、診斷策略

由于散發(fā)的成年發(fā)病的共濟失調的病因非常廣泛，因此需要一個合理的策略在最短的時間內做出正確的診斷，避免不必要的檢查和實驗室檢測所造成的資源浪費。

（一）病史詢問及臨床檢查

詳細的病史詢問及神經系統(tǒng)體格檢查可以提供許多對正確診斷散發(fā)性共濟失調有價值的信息。當詢問散發(fā)性共濟失調患者病史時，應該注意詢問以下幾種特殊的信息：飲酒史，有毒物質接觸史，慢性感染史，是否存在惡性腫瘤等。另外，疾病進展的速度也可以提供重要信息。數周或數月內惡化是PCD、HIV相關共濟失調和sCJD共濟失調型的特點，這一點可區(qū)別于大多數其他原因引起的散發(fā)性共濟失調。盡管臨床表現不能作為區(qū)分散發(fā)性共濟失調類型的惟一依據，但是詳細的神經系統(tǒng)體格檢查仍然可以為疾病的診斷提供重要的信息。立位時收縮壓較臥位下降超過30mmHg（1mmHg=0.133kPa）就可以診斷為臨床上很可能的MSA。感覺型的共濟失調就可以懷疑為弗里德里希共濟失調，維生素B12缺乏或脊髓梅毒等疾病。

（二）MRI檢查及實驗室檢查

除了仔細的病史詢問和臨床檢查外，所有的患者都應該行頭部MRI檢查。盡管局灶的小腦疾病如腫瘤、膿腫、缺血、出血等，根據臨床表現就能夠與非局灶性進展的小腦共濟失調相區(qū)別，但是確切的區(qū)分還是要靠影像學方法。MRI還可以用來檢測小腩畸形，如Chiari畸形，一種可以引起散發(fā)性共濟失調的疾病。在T2加權MRI上觀察到典型線性低信號就足以確立中樞神經系統(tǒng)表面鐵沉積癥的診斷。如果MRI上的高信號改變高度提示為FXTAS，那么就可以通過基因檢測輕松確診。在其他的病例中，MRI可以幫助我們證實臨床上懷疑的診斷：小腦和腦橋的萎縮合并腦橋“十字征”改變提示為MSA，但也可以出現在SAOA和SCA中。ACD經常伴有小腦蚓部的萎縮。MRI彌散加權成像中基底節(jié)區(qū)、丘腦枕部和沿著皮質腦回分布的高信號即“花邊征”，是sCJD的高度特異的征象。實驗室檢查和基因學檢測具有雙重作用。一方而，它可以確定臨床上和MRI提示的疾病的診斷。另一方面，當臨床表現和MRI征象難以做出診斷時，實驗室檢查和基因檢測可以作為一種診斷的工具。當臨床表現提示為常染色體隱性共濟失調和線粒體疾病時，應該做分子遺傳學檢測。只有在認真排除了我們所討論的所有的特定原因引起的共濟失調時，才能得出SAOA的診斷。

三、結論和前景

分子學和基因學的發(fā)展以及影像學特點的描述等方面取得的最新進展為正確診斷各種散發(fā)性共濟失調提供了便利。盡管如此，仍有很大一部分患者被暫時列為SAOA.因為導致疾病的原因尚不清楚。此外，許多散發(fā)性共濟失調的類型是最近才被描述，這些疾病的臨床特點、自然史和流行病學知識還很有限。盡管一些共濟失調的病因已經明確，但是僅能對一小部分疾病進行有效治療。因此，未來研究的最大挑戰(zhàn)就是共濟失調患者的有效治療措施的發(fā)展。