您所在的位置:首頁(yè) > 專(zhuān)業(yè)交流 > 晚期肺癌經(jīng)免疫治療后出現(xiàn)多系統(tǒng)嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)
病史
患者,男性,61歲,因“咳嗽10天,胸悶、氣促1周”于2022年12月27日入院。
患者在入院10天前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽,不伴咳痰咯血,無(wú)胸悶、胸痛等其他癥狀,1周前患者感咳嗽加劇伴有胸悶、氣促,偶有胸痛?;颊哂?/span>2022年12月25日入住我院,查肺部CT示:左肺上葉占位,伴阻塞性炎癥,肺不張,縱隔淋巴結(jié)腫大,左側(cè)大量胸腔積液。12月26日,患者接受胸腔穿刺引流胸腔積液兩次(單次500mL左右),自訴胸悶、氣促稍有好轉(zhuǎn),患者為求進(jìn)一步診治再次來(lái)我院,門(mén)診擬以“左肺上葉占位”收住入院。
患者為退休工人,無(wú)吸煙、飲酒習(xí)慣,無(wú)腫瘤家族史,婚育史、既往史無(wú)特殊。
體格檢查:患者生命體征平穩(wěn),肺部聽(tīng)診有左肺呼吸音偏低,未聞及干濕性啰音,余心臟、腹部及神經(jīng)系統(tǒng)查體均為陰性。
入院后評(píng)估:ECOG/PS評(píng)分為1分,查血常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物、心肌酶譜、甲狀腺功能、抗核抗體系列、心電圖及心臟彩超等檢查指標(biāo)均正常。胸部增強(qiáng)CT示:左肺占位及左側(cè)大量胸腔積液(圖1)。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)+彌散、全腹部增強(qiáng)CT及全身骨骼ECT均未見(jiàn)明顯異常。支氣管鏡檢查示:氣道通暢,未見(jiàn)明顯異常。胸腔積液常規(guī)及生化檢驗(yàn)示:滲出液,先后3次完善胸腔積液脫落細(xì)胞檢查均未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。
圖1 治療前胸部CT檢查
2023年1月3日,患者接受CT引導(dǎo)下肺穿刺。2023年1月8日病理檢查結(jié)果示(左肺穿刺標(biāo)本)低分化癌,結(jié)合免疫組化檢查較符合低分化鱗狀細(xì)胞癌,免疫組化示:CK7(部分+),P63(+),TTF-1(-),CK5/6(部分+),Napsin A(-),Syn(灶+),CgA(-),CK泛(+)。EGFR、ALK及ROS1基因突變檢測(cè)均為陰性,PDL1 TPS 5%。
臨床診斷
左肺鱗癌(cT3N2Mla,IVA期);PS評(píng)分為1分。
臨床治療
患者于2023年1月16日接受了GC化療方案(第1天、第8天吉西他濱1.7g+第1天卡鉑600mg)+信迪利單抗200mg(第1天)治療1個(gè)周期。
患者于2023年2月4日因“胸悶、氣促3天”至我院急診就診。
復(fù)查胸部CT示:左肺癌伴左側(cè)胸膜多發(fā)轉(zhuǎn)移,兩肺門(mén)及縱隔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。對(duì)照2022年12月31日CT檢查發(fā)現(xiàn),左肺及左側(cè)胸膜病灶較前稍減小,左側(cè)胸腔積液伴左肺膨脹不全,較前進(jìn)展(圖2)。初步考慮患者胸悶、氣促為胸腔積液增多引起的癥狀,急診科醫(yī)生予以胸腔穿刺引流胸腔積液以緩解患者癥狀。
圖2 患者治療過(guò)程中胸部CT變化
(A)2022年12月31日,即治療前;(B)2023年2月4日,即第1個(gè)周期治療后19天;
(C)2023年3月24日,即第1個(gè)周期治療后2個(gè)月余;
(D)2023年4月18日,即第1個(gè)周期治療后3個(gè)月,胸腔積液再次增多。
同時(shí)繼續(xù)完善患者各項(xiàng)檢驗(yàn)檢查,結(jié)果示:磷酸肌酸激酶3943U/L(38~174 U/L),谷草轉(zhuǎn)氨酶168U/L(8~40 U/L),血清肌鈣蛋白I 0.189ng/mL(0.000~0.060ng/mL),谷丙轉(zhuǎn)氨酶182U/L(5~40U/L),乳酸脫氫酶1161U/L(109~245U/L),余膽紅素及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶正常。心電圖示完全性右束支傳導(dǎo)阻滯(圖3)。超聲心動(dòng)圖示升主動(dòng)脈增寬,左心室舒張功能減退,二尖瓣、三尖瓣輕度返流。此時(shí)考慮患者出現(xiàn)肌炎(2級(jí)不良反應(yīng))、心肌炎(3級(jí)不良反應(yīng))和肝功能異常(3級(jí)不良反應(yīng)),考慮可能與免疫治療相關(guān)。
A治療前心電圖基本正常 (B):免疫治療后出現(xiàn)完全性右束支傳導(dǎo)阻滯
圖3 患者免疫治療前后心電圖變化
根據(jù)以上情況,考慮免疫相關(guān)不良反應(yīng),予每8個(gè)小時(shí)糖皮質(zhì)激素80mg沖擊治療3天后逐漸減量,輔以護(hù)肝、改善心臟供血等治療,各項(xiàng)指標(biāo)仍呈一過(guò)性顯著升高后逐漸下降(圖4)至正常,胸悶氣急癥狀明顯改善。
圖4 治療過(guò)程中患者各項(xiàng)指標(biāo)變化情況
(A):具體指標(biāo)包括磷酸肌酸激酶;(B):谷草轉(zhuǎn)氨酶;(C):血清肌鈣蛋白定量
治療過(guò)程中,患者自2023年2月13日起出現(xiàn)明顯的四肢乏力及麻木,不能步行,并有雙眼瞼下垂,視物模糊。查體示:雙上瞼下垂,眼球活動(dòng)尚可,四肢肌力5級(jí),無(wú)明顯肌肉壓痛。2023年2月15日,患者完成肌電圖檢查結(jié)果示:上、下肢周?chē)窠?jīng)損害,感覺(jué)較運(yùn)動(dòng)纖維受損明顯。神經(jīng)內(nèi)科會(huì)診考慮為吉蘭-巴雷綜合征(3級(jí)不良反應(yīng),與免疫治療可能相關(guān))。加用靜脈注射人免疫球蛋白(25gx5d)治療,同時(shí)予以甲鈷胺針營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)?;颊咚闹α耙曃锬:Y狀于2023年2月23日開(kāi)始逐漸好轉(zhuǎn),并于2023年3月4日出院。
療效
患者的糖皮質(zhì)激素方案在化療聯(lián)合信迪利單抗免疫治療1個(gè)周期后因發(fā)生不良事件停藥,但后續(xù)完善肺部CT復(fù)查示:患者肺部腫瘤病灶有持續(xù)縮小,最佳療效為病情穩(wěn)定,惡性胸腔積液得到控制。2023年4月18日,患者再次出現(xiàn)胸悶、氣促癥狀,肺部CT提示胸腔積液較前明顯增多,考慮疾病進(jìn)展(圖2)。患者在后續(xù)隨訪過(guò)程中,持續(xù)存在輕度眼瞼下垂,心電圖檢查示持續(xù)存在完全性右束支傳導(dǎo)阻滯的情況。2023年4月19日患者接受心臟MRI檢查,結(jié)果示:心臟舒張期室間隔稍增厚,余心臟MRI未見(jiàn)異常征象。
后續(xù)治療與隨訪
患者后續(xù)接受二線阿法替尼治療,但1個(gè)月后疾病進(jìn)展。三線接受紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)治療4個(gè)周期,最佳療效為疾病穩(wěn)定。四線口服安羅替尼維持治療,療效為疾病穩(wěn)定,基本已控制。
總結(jié)與反思
免疫檢查點(diǎn)抑制劑已在包括肺癌在內(nèi)的多種腫瘤治療中發(fā)揮抗腫瘤作用而得到較為廣泛的使用。但是部分患者從免疫治療中獲益的同時(shí),免疫治療相關(guān)不良事件也引起越來(lái)越多的關(guān)注。與傳統(tǒng)的化療常見(jiàn)不良事件譜不同,免疫相關(guān)不良事件可以累及幾乎全身任何組織與器官,其中免疫相關(guān)心肌炎、肺炎、神經(jīng)炎都有一定的致死率,這一點(diǎn)尤其值得關(guān)注。
本例患者早期以胸悶、氣促為臨床表現(xiàn),無(wú)肌肉疼痛、乏力等不適,同時(shí)患者有大量胸腔積液,初次評(píng)估考慮胸悶、氣促為腫瘤相關(guān)癥狀所致。因血檢發(fā)現(xiàn)肌酸激酶顯著升高面引起警惕,后續(xù)完善血清肌鈣蛋白及心電圖檢查考慮患者存在心肌炎,早期啟動(dòng)大劑量的激素沖擊治療,才避免了嚴(yán)重的后果。
免疫相關(guān)心肌炎表現(xiàn)
基于現(xiàn)有的回顧性文獻(xiàn)分析報(bào)道,免疫治療相關(guān)心肌炎發(fā)生率為0.27%[1]-1.14%[2],PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)合抗腫瘤治療時(shí)心肌炎的發(fā)生率顯著提高。一項(xiàng)發(fā)表在Lancet Oncology(《柳葉刀·腫瘤》)雜志上的回顧性研究報(bào)道,免疫相關(guān)心肌炎大多在免疫治療后的早期發(fā)生,中位發(fā)生時(shí)間為治療后30天,死亡率高達(dá)50%[3]。
免疫相關(guān)心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣,可以急性心力衰竭、胸痛、呼吸困難或心悸為首發(fā)癥狀,也可表現(xiàn)為心律失常,嚴(yán)重者可引發(fā)暈厥或猝死[4]。發(fā)生免疫相關(guān)心肌炎時(shí),血清心肌生物標(biāo)志物,如心肌肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶往往都會(huì)升高,但射血分?jǐn)?shù)不一定下降;同時(shí)心臟MRI或者PET-CT檢查可以便于發(fā)現(xiàn)心臟炎癥的依據(jù)。而心肌活檢病理檢查可發(fā)現(xiàn)心肌和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中有豐富的CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和CD68+巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)[2]。免疫相關(guān)心肌炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是依靠心肌活檢或尸體解剖的病理診斷。在難以獲取組織病理診斷時(shí),診斷免疫相關(guān)心肌炎需要結(jié)合患者癥狀、血清心肌標(biāo)志物、心電圖以及心臟影像學(xué)檢查來(lái)綜合判斷[5]。
免疫相關(guān)心肌炎的治療
免疫相關(guān)心肌炎的治療策略主要包括3個(gè)方面:暫停免疫治療,予免疫抑制減輕炎癥反應(yīng)以及支持性治療心臟并發(fā)癥。一旦患者出現(xiàn)可疑的癥狀(如呼吸困難、胸痛、心悸),血清心肌生物標(biāo)志物異常或心電圖異常等表現(xiàn),要警惕患者發(fā)生心肌炎的可能性,應(yīng)立刻暫停免疫治療,并進(jìn)一步完善相關(guān)檢查。在確診或臨床診斷免疫相關(guān)心肌炎后,其免疫抑制治療需要給予高劑量糖皮質(zhì)激素。ASCO和NCCN指南建議1~2mg/kg潑尼松靜脈注射或口服,在一些重癥/難治的病例的治療上也建議予以甲潑尼龍500~1000mg靜脈注射[7],直至患者臨床情況穩(wěn)定。如果患者對(duì)糖皮質(zhì)激素療效不佳,可考慮使用霉酚酸酯或英夫利昔單抗[7-8],但需注意到英夫利昔單抗在中度至重度心力衰竭患者中禁用。
免疫相關(guān)心肌炎往往伴隨其他不良反應(yīng)
此外,免疫相關(guān)心肌炎的患者中,有25%合并發(fā)生肌炎,還有10%~11%的患者合并存在重癥肌無(wú)力[3]。本病例就是在激素治療免疫相關(guān)心肌炎的過(guò)程中同時(shí)存在免疫相關(guān)肌炎,之后又出現(xiàn)吉蘭-巴雷綜合征。神經(jīng)肌肉疾病也是免疫治療過(guò)程中值得關(guān)注的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。重癥肌無(wú)力、免疫治療相關(guān)的肌病和吉蘭-巴雷綜合征是最為常見(jiàn)的3個(gè)免疫相關(guān)的神經(jīng)肌肉不良反應(yīng)[9]。值得注意的是,糖皮質(zhì)激素作為絕大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的首選治療方案,高劑量糖皮質(zhì)激素可能會(huì)導(dǎo)致免疫相關(guān)神經(jīng)肌肉疾病的出現(xiàn)以及惡化,這時(shí)候推薦使用靜脈注射人免疫球蛋白或進(jìn)行血漿置換[7]。
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