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    日前FDA要求抗感染藥物顧問委員會（AIDAC）重新起草治療肺炎的抗生素研發(fā)指南，這說明FDA準備將增加證據(jù)靈活性的問題列入議程。

    11月3日，顧問委員會將找出社區(qū)獲得性細菌性肺炎（CABP）試驗的兩步分析程序所存在的問題，因為目前兩步程序的非劣效性切點并不統(tǒng)一。第二天專家們將評估單純一項試驗加支持數(shù)據(jù)是否足以支持藥物用于醫(yī)院和呼吸機獲得性肺炎（HAP）這一適應癥。

    FDA在這次會議的簡明材料中解釋道，在之前指南草案的評論中提出了實用性和可行性問題，這促使其開始尋找評估抗生素用于這3種適應癥的其他方法。

    FDA于2009年發(fā)布了CABP指南（‘CAP Drugs Must Meet Stricter Noninferiority Criteria Under Draft FDA Guidance,' 'The Pink Sheet,' June 8, 2009），并于2010年底公布了HAP文件（'Hospital-Acquired Pneumonia Is Life Or Death, FDA Says; Recommends Sole Primary Endpoint,' 'The Pink Sheet' DAILY, Dec. 7, 2010）。

    業(yè)界對CABP指南草案的擔憂之一是，指南強調(diào)需要經(jīng)微生物學檢查確認病例，并且將微生物學意向性治療（mITT）人群視為主要分析人群（'Former FDA Director: Pneumonia Standards May Be Tough To Follow In Real World R&D,' 'The Pink Sheet' DAILY, Sept. 15, 2009）。

    積累足夠數(shù)量的mITT人群是很困難的。FDA指出，綜合之前與AIDAC以及其他專家的討論、指南草案的評論以及相關文獻來看，大約只有25%~30%的患者經(jīng)傳統(tǒng)的培養(yǎng)方法確認了細菌性病原體。

    合并試驗數(shù)據(jù)用于療效的最終判定

    為了解決這一問題，F(xiàn)DA建議申請者將兩項試驗的mITT數(shù)據(jù)合并。

    但這兩項試驗的方案必須一致。每項試驗應獨立分析ITT人群中抗生素的療效，非劣效性切點為10%。如果每項試驗都達到了非劣效性終點，則可以將兩項試驗的mITT人群合并，并采用15%的非劣效性切點來證明抗生素的療效。

    FDA簡明材料還總結(jié)了采用一項CABP非劣性試驗加HABP或急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染試驗的研發(fā)路徑。目前的指南草案建議申請者提交另一種呼吸系統(tǒng)感染的試驗數(shù)據(jù)以作為CABP適應癥的支持材料，但沒有具體指明哪些感染。

    CABP癥狀改善終點

    會議議程上還提到了CABP的終點問題。鑒于目前已經(jīng)確立了一個更合理的終點，F(xiàn)DA正在考慮將開始治療后3~5 d至少2種癥狀有所改善作為主要終點。癥狀包括咳嗽、咯痰、胸痛和氣短。

    FDA在繼續(xù)尋找更有臨床意義的其他終點的同時，將這個終點視為可以采用的中期分析終點。FDA還特別鼓勵開發(fā)出患者報告結(jié)局工具以便從患者的角度來評估癥狀應答情況以及臨床表現(xiàn)的改善情況。

    除了癥狀應答終點外，F(xiàn)DA還提出了一個必需的次要終點，即體溫、血壓、脈搏、呼吸頻率等臨床體征的改善情況或穩(wěn)定性。FDA還要求把能夠反應治療結(jié)束后患者臨床情況的終點視為次要結(jié)局。

    指南草案要求把入組時疾病的特征性癥狀和體征是否消失以及是否出現(xiàn)了新的癥狀或并發(fā)癥作為評估治療是否成功的標準。

    一項試驗加支持證據(jù)可以申請HABP適應癥

    FDA準備接受申請者只提交一項試驗數(shù)據(jù)加支持證據(jù)來支持某種藥物用于HABP/VABP的治療，F(xiàn)DA 是在估算了開展兩項試驗所需的樣本量之后才作出這一變更的。

    藥物用于其他臨床疾病的療效和安全性證據(jù)、II期試驗數(shù)據(jù)以及動物感染模型和體外試驗的療效數(shù)據(jù)等信息都可以用于作為一項采用了全因死亡率終點的試驗的補充。

    FDA簡明材料中描述的一份試驗計劃包括一項試驗加藥物用于復雜性腹腔內(nèi)感染、CABP或急性細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染試驗的支持材料。

    除了討論哪些類型的支持證據(jù)可以作為單獨一項試驗的補充材料之外，F(xiàn)DA還希望顧問委員會評估當活性藥物對照組的死亡率<20%時10%的非劣性界限是否合理，以及是否應該首選比值比或風險差異數(shù)據(jù)。此外，F(xiàn)DA還希望專家們確定全因死亡率終點的評價時間點。

    這次為期兩天的會議還將討論患者過去接受過什么水平的抗菌治療是可以接受的。