炎癥性腸病診治百年演變
一、IBD 的歷史溯源
20 世紀 20 年代末，美國 Mountain Sinai 醫(yī)院的外科醫(yī)生 Burrill Bernard Crohn （1884-1983,圖 1）在臨床工作中發(fā)現(xiàn)了一類具有相似臨床表現(xiàn)的患者，他們的回腸末端均明顯增厚，將其切除后行病理檢查時，可發(fā)現(xiàn)這些組織都具有呈亞急性或慢性的壞死性、瘢痕性炎性反應(yīng)。
Crohn 醫(yī)生對這 14 例患者的臨床和病理資料進行了總結(jié)，其結(jié)果以題為 Regional ileitis:a pathologic and clinical entity 發(fā)表于 1932 年 10 月的美國醫(yī)學會雜志（JAMA）。Crohn 醫(yī)生在此文中對這種疾病的特點進行了如下描述：“該疾病病因尚不明確，患者可出現(xiàn)與潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）患者相似的癥狀，如發(fā)熱、腹瀉和消瘦；患者右髂窩常有可被觸及的包塊；通常，這些患者需要接受手術(shù)治療。”
正因此文，這一疾病被命名為克羅恩病（Crohn's disease,CD）。據(jù) Crohn 醫(yī)生回憶，他更喜歡將其稱為 regional ileitus 或 regional enteritis,即便如此，CD 這一名稱卻早已深入人心，其原因不僅在于 Crohn 的發(fā)現(xiàn)為后人的進一步研究奠定了基礎(chǔ)，而且也表達了后人對這位偉大醫(yī)生的認可和敬意。
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對 UC 癥狀的描述要比 CD 早 200 多年，最早可追溯至 18 世紀。有資料顯示，當時英國王室成員如 Bonnie Charlie 王子（1720 - 1788）和 William Johnson 爵士（1715 -1774）均受該病困擾。然而直至 1859 年英國 Samuel Wilks 醫(yī)生（圖 2）報道后，UC 這一概念才被正式提出。
Samuel Wilks 醫(yī)生報道的患者是一位 42 歲的女性，其臨床表現(xiàn)為慢性腹瀉伴發(fā)熱，囿于當時的醫(yī)療水平，該患者不幸去世。根據(jù)尸檢結(jié)果，Samuel Wilks 醫(yī)生首次將該疾病命名為 UC,即便有這樣的命名，該患者最終的腸道病理結(jié)果卻為回腸和結(jié)腸全層炎。
根據(jù)這一結(jié)果，有學者提出該患者罹患的疾病并非 UC,而極可能是 CD,這也許是 CD 和 UC 難以鑒別的最早證據(jù)，同時也是后來將這兩種疾病歸為 IBD 的最早淵源。
二、IBD 的發(fā)展歷程
1、IBD 患者不斷增多：
1930 年以前的文獻多以報道 UC 為主，而自 1930 年后，CD 的報道日趨增多。在過去 50 多年中，IBD 在西方國家的發(fā)病率和患病率不斷上升。流行病學資料顯示，目前 UC 在西方國家的發(fā)病率和患病率分別為 8/10 萬 -14/10 萬和 120/10 萬 -200/10 萬，而目前 CD 的發(fā)病率和患病率分別為 6/10 萬 -15/10 萬和 50/10 萬 -200/10 萬。
據(jù)估計，目前歐洲大約有 100 萬 CD 患者、140 萬 UC 患者，而美國 IBD 患者約有 130 萬，且患者數(shù)仍在不斷攀升。作為一種無法治愈的疾病，IBD 將對患者的生活質(zhì)量造成終生影響，而不斷增多的 IBD 患者數(shù)無疑將對全球醫(yī)療保健形成嚴峻挑戰(zhàn)。
2、IBD 病因探尋漸露曙光：
在相當長的時間內(nèi)，IBD 的病因一直撲朔迷離、不為人知。直到近 20 年，隨著免疫學、遺傳學、分子生物學等現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)的進步，人們才逐漸揭開 IBD 病因的神秘面紗。
19 世紀末至 20 世紀初，人們認為 UC 與食物或花粉過敏、細菌感染、腸道某種“保護性物質(zhì)”的缺乏相關(guān)；而 1930 年后，主流觀點逐漸趨向?qū)⒕裥睦硪蛩刈鳛?UC 的病因，基于此，甚至有人嘗試用睡眠療法來治療 UC,但效果不佳。其后 60 年中，盡管 IBD 相關(guān)研究報道數(shù)量不斷增多，但是 IBD 的真實病因仍云譎波詭。
1970 年，英國牛津大學的 Wright 醫(yī)生在其著作中寫到“目前尚未找到可靠證據(jù)證實自身免疫和過敏因素在 UC 發(fā)病中起直接作用，雖然精神心理因素可能起著重要作用，但是其機制卻無法量化并進行解釋”.而導致 CD 的致病因素同樣撲朔迷離。不少學者包括 Crohn 醫(yī)生本人都認為副結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium paratuberculosis,MAP）感染是導致 CD 的病因，在其后幾十年中，許多學者嘗試從 CD 患者的組織學標本中分離這一病原體，但最終均以失敗告終。
直至 20 世紀 90 年代，在免疫學研究和疾病動物模型技術(shù)取得長足進步后，針對 IBD 發(fā)病機制的研究才取得了一些突破。美國**衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）學者 Strober 等成功建立 CD 和 UC 兩種腸道黏膜炎性反應(yīng)動物模型，前者以 Th1 介導為主，而后者則以 Th2 介導為主。此后，黏膜免疫調(diào)節(jié)功能紊亂在 IBD 發(fā)病機制中的作用逐漸被人們認可。
近年來，宏基因組學研究逐漸興起，而高通量測序和生物信息分析技術(shù)在醫(yī)學研究中也開始嶄露頭角。得益于這些研究和技術(shù)，對 IBD 易感遺傳因素，以及與宿主腸道微生態(tài)改變之間的相互作用有了突破性認識。
2012 年，歐洲牽頭完成的 IBD 免疫芯片計劃發(fā)現(xiàn)了 163 個與 IBD 易感相關(guān)的基因位點，其中 110 個位點同時與 UC 和 CD 相關(guān)，30 個位點僅與 CD 相關(guān)，23 個位點僅與 UC 相關(guān)。更令人振奮的是，近年來，越來越多的證據(jù)表明腸道微生態(tài)可能在 IBD 的發(fā)病過程中扮演著重要角色。
根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，可認為 IBD 相關(guān)易感基因的表達參與了宿主腸道對微生物的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)過程，而且在維持宿主腸道黏膜上皮細胞、微生物及免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的過程中發(fā)揮著重要作用。腸道微生物群落及其代謝產(chǎn)物、宿主易感基因，以及宿主腸道黏膜先天性或獲得免疫應(yīng)答失衡三方面相互影響，在 IBD 的發(fā)病過程中有重要作用。
3.IBD 治療進入生物制劑時代：
20 世紀 30 年代以前，對 UC 的治療方法極其有限，僅包括營養(yǎng)支持、輸血、飲食調(diào)整等。1938 年磺胺類藥物的問世為 UC 的治療帶來一線轉(zhuǎn)機。1940 年，瑞典研究者首次合成了柳氮磺砒啶，該藥最初應(yīng)用于類風濕關(guān)節(jié)炎的治療，后來發(fā)現(xiàn)其對 UC 和 CD 也有治療效果。
20 世紀 70 年代后期，制藥工藝的***性進步使柳氮磺砒啶中發(fā)揮主要作用的 5- 氨基水楊酸得以人工合成，因其不良反應(yīng)較柳氮磺砒啶明顯減少，后來被廣泛用于 IBD 的治療。
使用糖皮質(zhì)激素治療 IBD 可追溯至 20 世紀 50 年代，國外學者發(fā)現(xiàn) IBD 患者使用促腎上腺皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素后，癥狀可明顯緩解，但后來的臨床研究顯示，長期使用糖皮質(zhì)激素可產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)。1962 年，澳大利亞的 Bean 醫(yī)生首次將 6- 巰基嘌呤用于 IBD 治療。
1966 年，美國的 Kirsner 醫(yī)生等首次使用硫唑嘌呤對 9 例 UC 和 1 例 CD 患者進行治療，使用 6mg/kg·d 劑量時，患者無法耐受其不良反應(yīng)，遂將劑量減少到 3mg/kg·d 并取得了滿意的療效。自此之后，在 IBD 治療中的，免疫抑制劑的應(yīng)用越來越多，大量臨床研究也證實在 IBD 的激素治療中，免疫抑制劑可在激素減量和維持緩解中發(fā)揮重要作用。
1998 年美國 FDA 批準英夫利西單克隆抗體（infliximab ,IFX）用于 CD 的治療，這標志著 IBD 的治療進入一個嶄新的時代。因生物制劑療效顯著，已成為 IBD 治療研究中最為熱門的領(lǐng)域，由此產(chǎn)生的是大量生物制劑的臨床研究和不斷出現(xiàn)的新型生物制劑。
除 IFX 和阿達木單克隆抗體（adalimumab,ADA）外，其他生物制劑如 tofacitinib、ustekinumab、vedolizumab 和 secukinumab 等也在Ⅱ或Ⅲ期臨床試驗中得到了療效評估?？梢灶A測，在未來的 IBD 治療中，將會有更多生物制劑供臨床醫(yī)生選擇。盡管生物制劑的研發(fā)方興未艾，但其面臨的挑戰(zhàn)亦十分嚴峻。
約 10%-15% 的患者對生物制劑原發(fā)性失應(yīng)答，而約 40% 的患者可在使用過程中失應(yīng)答。再者，生物制劑價格昂貴、醫(yī)療成本耗費巨大。此外，即便早期使用生物制劑，UC 患者和 CD 患者中分別有 20% 和 60% 最終仍無法逃避接受腸切除手術(shù)的結(jié)局。因此，合理化使用生物制劑、有效并科學監(jiān)測藥物濃度和抗體水平、開發(fā)生物仿制藥將是日后生物制劑研發(fā)的主要方向。
三、我國 IBD 領(lǐng)域發(fā)展情況
1、流行病學資料不斷完善：
我國 IBD 相關(guān)研究起步較晚，但近十年來發(fā)展迅猛。鑒于文獻資料缺乏，我國最早 IBD 病例報道的準確年份無從得知。根據(jù)文獻推測，我國最早 UC 患者的病例描述大致在 1936 年左右，CD 大致在 1950 年。
20 世紀，在我國 IBD 曾被認為是罕見病，特別是 CD,文獻發(fā)表數(shù)量很少，流行病學資料欠缺。1950 年至 2002 年部分醫(yī)院數(shù)據(jù)匯總后顯示，CD 的發(fā)病率和患病率分別約為 0. 3/10 萬和 1.4/10 萬。根據(jù)近年的前瞻性流行病學研究結(jié)果，我國 IBD 發(fā)病率和患病率呈整體上升趨勢。
目前，南方的廣東省報道 UC 和 CD 的發(fā)病率分別為 2. 05/10 萬、1.09/10 萬；而北方黑龍江省大慶市的資料則顯示，UC 和 CD 發(fā)病率低于南方，分別為 1. 64/10 萬和 0.13/10 萬；中部地區(qū)武漢市報道 UC 和 CD 的發(fā)病率分別為 1.45/10 萬和 0.51/10 萬。
2.指南共識、專家意見陸續(xù)發(fā)布：
過去幾年中，我國在 IBD 領(lǐng)域相繼制訂了多項指南，并發(fā)布了相關(guān)的專家共識和意見，如《對我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識意見，2007 年》、《兒童炎癥性腸病診斷規(guī)范共識意見，2010 年》、《英夫利西治療克羅恩病的推薦方案（2011 年）》、《中國炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012 年，廣州）》、《炎癥性腸病營養(yǎng)支持治療專家共識，2013 年》、《中國炎癥性腸病組織病理診斷共識意見，2014 年》。
這些指南的發(fā)布和推廣，對規(guī)范和提高我國 IBD 的臨床診治水平起積極作用。
3.診治理念緊跟國際步伐：
2007 年，IFX 正式獲得我國批準并用于 CD 治療。目前國內(nèi)不少單位已就應(yīng)用 IFX 治療 IBD 積累了豐富的經(jīng)驗。此外，其他生物試劑如 ADA 的療效也正在國內(nèi)開展的臨床試驗中接受評估。而在免疫抑制劑的應(yīng)用方面，我國學者在國外研究的基礎(chǔ)上，逐漸摸索出了適合中國人的硫唑嘌呤劑量范圍和不良反應(yīng)監(jiān)測流程。
在難治性 CD 的治療如沙力度胺的應(yīng)用、重癥 UC 的轉(zhuǎn)換治療與手術(shù)時機選擇、IBD 的機會性感染方面，國內(nèi)學者也緊隨國際最新理念；除此之外，IBD 治療新方法，如糞菌移植等也在國內(nèi)有些醫(yī)療機構(gòu)得到了嘗試。
多學科團隊協(xié)作（multi-disciplinary team,MDT）模式是 IBD 診治的核心模式，歷經(jīng)數(shù)年發(fā)展，MDT 的理念已在國內(nèi)生根并逐漸得到推崇。目前，國內(nèi)不少醫(yī)療機構(gòu)已針對 IBD 組建了包括消化內(nèi)科、胃腸外科、病理科、影像科、兒科、營養(yǎng)科、護理及隨訪中心在內(nèi)的多學科診療團隊。
除此之外，國內(nèi)學者還結(jié)合國情開展了一系列具有中國特色的前瞻性多中心臨床研究，如 CD 與腸結(jié)核的鑒別診斷、我國 IBD 患者硫唑嘌呤合適使用劑量、我國 IBD 患者遺傳易感性等。學者們所作的努力必將保證 IBD 患者接受到更加優(yōu)質(zhì)的個體化治療，這不但是患者的福祉，也體現(xiàn)了當代醫(yī)學的價值。
四、我國 IBD 領(lǐng)域的機遇與挑戰(zhàn)
在過去 100 多年中，IBD 的研究和診療獲得了巨大進步。近年來，我國 IBD 相關(guān)領(lǐng)域的研究發(fā)展迅速，對本病感興趣的醫(yī)生越來越多。IBD 患者數(shù)量不斷增加且嚴重影響患者生活質(zhì)量的現(xiàn)實仍是需要面對的挑戰(zhàn)，任何困難都會給予施展才華的機遇，通過以下方法，消化科醫(yī)師們定能迎難而上：
1.加強協(xié)作、發(fā)揮優(yōu)勢：
我國人口基數(shù)大，IBD 患者的絕對數(shù)量不少。盡管國內(nèi)很多單位圍繞 IBD 的診治開展了不少工作，但 IBD 中心的質(zhì)量控制和各中心之間的協(xié)作仍有待進一步加強?？梢栽诮⒍嘀行膮f(xié)作組的基礎(chǔ)上，發(fā)揮患者樣本量巨大的優(yōu)勢，進一步開展大型前瞻性臨床研究，并努力與國際水平接軌。
2.立足國情、指導實踐：
我國 IBD 患者在遺傳易感性、疾病行為和預后方面均與國外患者存在顯著差別，而醫(yī)療資源配置和社會文化的差異也是中西方 IBD 診療中無法回避的現(xiàn)實。近年來，國內(nèi)學術(shù)機構(gòu)針對 IBD 制訂并頒布了多項指南共識或意見，但制訂這些指南的證據(jù)幾乎全來自國外研究，反映中國患者特點的臨床證據(jù)少之又少。
因此，有必要也必須在建立多中心協(xié)作組的基礎(chǔ)上，大力開展針對中國 IBD 患者的臨床研究，并依此證據(jù)制訂指南，最終指導國內(nèi) IBD 的臨床實踐。“依據(jù)中國證據(jù)、制訂中國指南、調(diào)控中國實踐”是消化科醫(yī)師應(yīng)該追求的目標。
本文摘自《中華消化雜志》2015 年 1 月第 35 卷第 1 期作者：陳旻湖 毛仁
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