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    5  治療

    常規(guī)的治療包括非甾類抗炎藥如撲熱息痛、糖皮質激素和抗風濕藥如環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤（MTX）、環(huán)磷酰胺、羥基氯喹等，靜脈注射丙種球蛋白、血漿置換也有應用，但以上治療的效果并不確定，即使聯合用藥亦是如此?；趯OSD發(fā)病機制的新認識，生物治療顯示了良好的前景，但仍缺乏大規(guī)模的臨床觀察結果。這類新的治療主要包括了以下幾種。

    5.1 抗TNF治療

    Yang等報道l例對環(huán)孢菌素和激素耐藥的AOSD患者，因為左心室功能障礙而出現明顯的充血性心衰和高鐵蛋白血癥，用TNF-a的拮抗劑融合蛋白依那西普治療后，臨床癥狀消失，左室收縮功能恢復正常。Thonhofer等報道1例并發(fā)腎功能不全、蛋白尿。多種藥物治療無效的41歲男性AOSD患者，經抗TNF—a抗體英夫利昔單抗靜滴治療，關節(jié)痛減輕。尿蛋白明顯降低，后因故改用依那西普，關節(jié)炎消失，隨訪12個月，病情穩(wěn)定。法國的一個20例患者的研究中，英夫利昔單抗單獨治療其中10例，依那西普單用于其中的5例。前者有4例獲得完全緩解，2例失敗的患者有兒童期發(fā)病現象，而該藥已證實對全身性幼年特發(fā)性關節(jié)炎療效不佳，其余病例獲得部分緩解?？偗熜坪鯊娪谝滥俏髌?。近來Babacan等報道用英夫利昔單抗治療難治性AOSD合并膜性腎小球腎炎，也獲得了成功。另一種抗TNF—a抗體阿達木單抗在耐藥AOSD患者治療中的成功應用也有報道

    5.2 IL-l阻滯治療

    K6tter等研究IL-1受體拮抗劑阿那白滯素在耐藥（如糖皮質激素、免疫抑制劑、TNF拮抗劑）AOSD中的療效，結果發(fā)現該藥起效快（1～3 d），激素得以減量，血沉（ESR）、CRP、白細胞、鐵蛋白和肝酶等恢復正常。在活動性疾病中中度升高的IL-1水平和高度升高的IL-18水平恢復正常。因而認為阿那白滯素對耐藥和有生命威脅的AOSD有效，血清IL-18水平和CRP、ESR、肝酶、鐵蛋白和白細胞一樣，對判斷疾病活動性和對治療的反應有助。在法國一項規(guī)模較大的研究中，Lequerr等用阿那白滯素治療20例全身性幼年特發(fā)性關節(jié)炎和15例AOSD，11例AoSD患者至少達到了美國風濕病學會的50％改善標準，2例患者激素完全停用，12例患者劑量減少45％～95％，療效優(yōu)于全身性幼年特發(fā)性關節(jié)炎。Naumann等研究阿那白滯素對8例耐藥AOSD的療效（其中6例經依那西普、2例經阿達木單抗、1例經英夫利昔單抗治療而未獲得長期效應），隨訪6～48個月，所有患者在首劑阿那白滯素注射后數小時內皮疹、關節(jié)炎等臨床癥狀顯著改善，CRP、ESR、鐵蛋白、中性粒細胞等炎性標志物在1～4周內恢復正常（除1例的CRP和鐵蛋白外），激素也得以快速減量。

    5.3 IL-6阻滯治療

    De Bandt等用抗IL-6受體抗體Tocilizumab治療1例病史lo年，大劑量激素以及MTX、來氟米特、沙立度胺、依那西普、英夫利昔單抗、阿那白滯素治療效果不佳的36歲女性AOSD患者，劑量為8 mg／kg，每2周靜脈注射1次，同時合用激素和MTX。用藥4次后各項實驗室指標恢復正常，5次后全身性癥狀消失，7次后關節(jié)癥狀消失，7個月后激素和MTX停用，患者恢復工作，肝酶及膽固醇保持正常。雖然一度因巨細胞病毒感染而停用，但重新應用后治療反應依舊。新的成功治療時有報道，Yoshimura等認為該藥對耐藥AOSD的關節(jié)損傷尤其有效。

    5.4 抗CD20B細胞治療

    利妥昔單抗是一個以B細胞為靶向的抗CD20單克隆抗體，可清除B細胞。Ahmadi—Simab等H30首次報道將其用于2例依那西普和英夫利昔單抗治療無效的耐藥AOSD患者，靜滴劑量為375 mg／m2，每隔4周靜滴100 mg強的松龍，癥狀完全消失，口服強的松龍劑量由每天50 mg減至5 mg。流式細胞分析顯示循環(huán)中的B細胞完全消除。治療過程中未觀察到任何嚴重的不良反應。Bartoloni等先后用皮質激素、英夫利昔單抗、依那西普與MTX聯用治療1例59歲白人男性AOSD患者。未獲得病情的長期緩解，患者拒絕每天注射阿那自滯素，因此換用利妥昔單抗1 g（2次靜脈注射間隔2周）與MTX聯用，發(fā)熱、關節(jié)炎等癥狀很快緩解，第2、3個周期間隔6個月進行，耐受性好，激素從每天50 mg漸減至5 mg，各種炎性指標逐漸降至正常。

    5.5 抗核轉錄因子KB治療

    核轉錄因子KB與結節(jié)病等炎癥性疾病有關，它存在于胞漿內，被TNF、IL-1和內毒素等炎性刺激物激活后轉入胞核。其抑制劑沙立度胺在相關疾病的治療中取得了明顯效果。近來Criado等報道1例52歲白人婦女AOSD患者，MTX治療第2個月炎癥活動的標志物減少，但皮損未消失。改沙立度胺治療，2周后皮損完全消退。認為該藥可以作為治療AOSD的一個選擇。

    6 生物治療的不良反應

    雖然AOSD的生物治療取得了長足進展，但隨著這種治療在各種炎癥性疾病中的廣泛應用，耐藥現象及不良反應也逐漸浮現出來。耐藥現象主要出現在較早應用于臨床的TNF-a拮抗劑依那西普、英夫利昔單抗，IL-1拮抗劑阿那白滯素等。不良反應包括感染、注射部位的反應、惡性腫瘤、血液系統不良反應（如全血細胞減少和再生障礙性貧血、血小板減少）、心血管系統不良反應（如充血性心衰及死亡）、自身免疫樣綜合征（如狼瘡樣綜合征、抗核抗體、抗雙股DNA抗體升高等）、神經系統疾?。ㄈ缑撍枨蕵泳C合征、視神經炎、橫貫性脊髓炎、多系統硬化、巴金森病等）、牛皮癬樣皮膚損害等，以及血脂升高、肝功能異常、腹瀉等。鑒于對IL-18在AOSD發(fā)病中所起的重要作用的新認識，我們期盼新的更有效的抗IL-18藥物早日用于臨床。