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    尿路上皮癌是對化療中度敏感的腫瘤，對其有效的化療藥物涵蓋了化療藥的各個種類，包括鉑類（順鉑、卡鉑）、烷化劑（環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺）、抗代謝藥物（吉西他濱、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶）、抗生素類（多柔比星、表柔比星）、紫杉類（紫杉醇和多西他賽）和長春堿類。

    20世紀80年代，順鉑單藥成為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌最早的標準方案。之后經(jīng)過大量臨床研究，以順鉑為基礎的聯(lián)合化療方案逐漸成為一線標準方案。聯(lián) 合化療方案的客觀有效率為50％～70％，腫瘤完全緩解率為10%～20％，5年生存率為15%。鑒于聯(lián)合化療療效良好，部分患者重獲手術機會或者得以長 期生存，因此，臨床上又開展了新輔助化療和輔助化療的研究，并得到了一些有意義的結果。

    目前，尿路上皮癌內(nèi)科治療也和其他實體腫瘤一樣，朝著個體化治療的方向邁進。當然，在這些前進和努力的過程中不免遇見很多問題?，F(xiàn)將尿路上皮癌 內(nèi)科治療的現(xiàn)狀、進展和存在的問題作一綜述。由于80％以上的尿路上皮癌發(fā)生在膀胱，本文所提及的研究多數(shù)是以膀胱尿路上皮癌為主要對象。

    一、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的全身化療

    1.一線化療方案

    目前標準的一線化療方案仍是以順鉑為基礎的MVAC方案（甲氨蝶呤＋長春新堿＋多柔比星＋順鉑）和GC方案（吉西他濱＋順鉑）。

       2.以順鉑為基礎的聯(lián)合化療方案

    迄今為止，MVAC方案仍是所有含順鉑方案中療效最好的，但毒副反應也相當大，治療相關性死亡率高達3%。

    大規(guī)模Ⅲ期研究結果顯示，GC方案的療效與MVAC相當，兩組中位無進展生存（PFS）期分別為7.7個月和8.3個月，中位總生存（OS）期 分別為14.0個月和15.2個月，5年PFS率分別為9.8%和11.3%，5年OS率分別為13.0%和15.3%。盡管數(shù)值上GC方案略遜于 MVAC方案，但統(tǒng)計學上并沒有差異。由于GC方案毒副反應較輕，使用安全方便，因此現(xiàn)在臨床上應用更為廣泛。

    3.紫杉類藥物

    紫杉類藥物聯(lián)合順鉑治療尿路上皮癌的有效率大約也在50%左右，但這僅是Ⅱ期研究結果。唯一一項Ⅲ期研究對比DC方案（多西他賽＋順鉑）和MVAC方案，得出了陰性結果。不論是有效率、PFS還是OS，DC方案均不如MVAC方案，且具有顯著差異。

    2012年2月發(fā)表于《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol）的EORTC S30987研究，是近年尿路上皮癌領域最大型的臨床研 究，對比了紫杉醇聯(lián)合改良GC方案（PCG方案）與標準GC方案一線化療療效。PCG組有效率顯著優(yōu)于GC組（55.5%對 43.6%，P=0.0031）；OS也較GC組延長了3.1個月（15.8個月對12.7個月），但沒有顯著差異。因此，紫杉類藥物目前還未被批準用于 尿路上皮癌的一線化療。

    4.靶向治療

    靶向治療雖還未獲準用于尿路上皮癌的治療，卻已彰顯了不凡的療效。小型Ⅱ期研究中貝伐珠單抗聯(lián)合GC方案一線治療尿路上皮癌，完全緩解率達21%，部分緩解率51%，穩(wěn)定率16%，OS達20.4個月。目前正在進行相關的Ⅲ期研究，將來靶向治療很有希望進入一線陣營。

    二、二線化療方案

    尿路上皮癌一線化療失敗后，尚沒有標準的二線方案。可以從上文提及的有效藥物中選擇其他未用于一線的藥物進行二線化療。

    就單藥而言，吉西他濱用于二線治療療效最好，有效率在25%左右，PFS為3~4個月。因此，如果一線化療沒有使用過吉西他濱，二線治療可以優(yōu)先考慮。

    普通紫杉醇或多西他賽單藥二線化療的有效率不超過15%，PFS為2~3個月。不過近期一種新型紫杉醇類藥物，白蛋白包裹納米紫杉醇，顯示出良 好的療效。2011年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，一項Ⅱ期研究結果顯示，其單藥二線治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，客觀有效率達到33%，臨床獲益率達 58%，有望進一步深入研究。

    長春氟寧（vinflunine）是唯一進行過尿路上皮癌二線化療Ⅲ期研究的藥物，這是一種新型長春堿類藥物，客觀有效率9%，PFS為2.3個月。盡管未達到顯著差異，但2009年9月已在歐洲獲準用于尿路上皮癌二線化療。

    三、肌層浸潤性尿路上皮癌的化療

    1.新輔助化療

    新輔助化療是指在手術或放療等局部治療之前進行的化療。膀胱尿路上皮癌是最早進行新輔助化療研究的實體腫瘤之一。

    前面提及，尿路上皮癌對化療中度敏感，一些局部晚期無法手術的患者在接受全身性化療后膀胱腫瘤縮小、甚至完全消退，重新獲得了手術機會。因此， 自上世紀80年代開始，歐美就開展了大量的新輔助化療研究，探討新輔助化療在降低腫瘤期別、增加手術切除機會、減少膀胱全切術、改善遠期生存等方面的作 用。

    NORDIC-1、NORDIC-2、BA06 30894及SWOG 8710是其中最重要的4項研究，入組人數(shù)都在300例以上，均為肌層 浸潤性膀胱尿路上皮癌（MIBC），局部治療手段包括手術、放療或二者均有。采用的全身化療聯(lián)合方案都是以順鉑為基礎，分別為CA方案（順鉑＋多柔比 星）、CM方案（順鉑＋甲氨蝶呤）、CMV方案（順鉑＋甲氨蝶呤＋長春堿）以及MVAC方案。

    NORDIC-2和SWOG8710的研究結果顯示，新輔助化療組與單純手術組比較，病理完全緩解率（PCR）顯著增加，并且達到PCR的患者OS明顯延長。

    NORDIC-1（CA方案）和NORDIC-2（CM方案）的結果并未顯示OS因新輔助化療而改善，SWOG 8710（MVAC方案）的結果提示，OS有改善的趨勢，BA06 30894（CMV方案）中兩組3年OS率沒有差異，但10年OS率有顯著差異。

    因此，對于MIBC，目前推薦先用含鉑方案（CMV或者MVAC）進行新輔助化療。鑒于GC方案在轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌中顯示出與MVAC方案相似的療效且安全性更好，也可考慮將其用于新輔助化療。

    2.術后輔助化療

    大約50%的MIBC患者會在根治術后出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，其中10%~30%為局部復發(fā)，大多數(shù)為遠處轉(zhuǎn)移。有關膀胱尿路上皮癌術后輔助化療的研究 開始于從上世紀80年代。入組患者基本都是MIBC。對于是否能延長OS，各研究結果多有沖突和爭議。得到較多共識的是，輔助化療可以推遲復發(fā)。

    因此對于高?；颊呷鏣3~T4、脈管瘤栓或淋巴結陽性者建議進行3周期MVAC方案輔助化療。基于相同的道理，GC方案也可考慮作為輔助化療方案。

    四、現(xiàn)存問題

    1.新藥研發(fā)

    治療尿路上皮癌的新型細胞毒藥物研究進展非常緩慢。僅2007年歐洲新批準了長春氟寧，而且是作為二線化療用藥。與其他癌種比較，尿路上皮癌的靶向治療進展并不突出。由于基礎研究未能發(fā)現(xiàn)與尿路上皮癌發(fā)生發(fā)展相關的特殊驅(qū)動基因，難以研制特異性更強的靶向藥物。

    2.臨床研究開展

    膀胱尿路上皮癌新發(fā)病例70%以上為淺表型，需要全身化療的患者數(shù)目較少，因此臨床研究入組困難。存在研究入組時間跨度太大、入組病例數(shù)過少等問題。

    3.臨床研究設計

    以輔助化療為例，一些研究中期分析得出治療組中位無病生存期延長就提前停止入組，導致最終入組患者例數(shù)非常少，無法得出OS期的差異。還有一些研究中方案毒副反應過大，導致完成治療的患者比例低，直接影響試驗的進行。

    綜上所述，尿路上皮癌的一線化療標準方案仍是GC和MVAC，靶向藥物（貝伐珠單抗、西妥昔單抗）和新型細胞毒藥物（白蛋白包裹納米紫杉醇）進入一線還需等待臨床研究結果?；A研究和新藥研發(fā)遲滯、臨床研究設計失誤及開展困難等問題，還有待進一步解決。