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    20世紀(jì)30年代以來，隨著全球工業(yè)化進(jìn)程，肺癌發(fā)病率開始上升，到20世紀(jì)中期達(dá)高峰，成為男性癌癥相關(guān)死亡的主要原因。隨著戒煙和生活習(xí)慣的改變，在 歐美等發(fā)達(dá)國家，男性肺癌發(fā)病趨于平緩，甚至開始出現(xiàn)下降趨勢(shì)；而與之相反，女性肺癌的發(fā)病率出現(xiàn)快速上升，其發(fā)病高峰預(yù)計(jì)在2020年出現(xiàn)。男性肺癌的 年齡標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病率為35.5/10萬人年（中國為42.4/10萬人年），女性為12.1/10萬人年（中國為19.0/10萬人年）；但在40～79歲的 不吸煙人群中，女性肺癌的發(fā)病率高于男性（14.4～20.8/10萬人年 vs. 4.8～13.7/10萬人年）。

    男性肺癌的死亡率已達(dá)“平臺(tái)期”，而女性肺癌的死亡率在近30年來迅速增長，自1970年以來已增長4倍。男性及女性肺癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)死亡率分別為31.2/10萬人年、10.3/10萬人年；我國分別是28.60/10萬人年和12.18/10萬人年。

    一、多種因素參與女性肺癌發(fā)病

    與男性肺癌相似，女性肺癌的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果。所有可能導(dǎo)致肺癌的因素，如輻射、環(huán)境污染、接觸石棉、遺傳、既往的肺部疾病等均參與女性肺癌的發(fā)生，但如下幾方面的因素更值得重視。

    吸煙是肺癌的首要致病因素。由于女性吸煙高峰晚于男性，且戒煙比例較低，因此與男性肺癌不同，女性肺癌的發(fā)病、死亡率仍在持續(xù)上升。與男性相比，被動(dòng)吸煙 是女性肺癌的易患因素，其吸入的復(fù)雜成分稱為環(huán)境煙草煙霧（ETS），是A級(jí)致癌物。一些研究初步表明，ETS增加了不吸煙女性肺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但被動(dòng)吸煙 與女性肺癌是否存在量效關(guān)系，目前尚無定論。相比歐美，中國女性因烹調(diào)油煙致肺癌的因素也受到更多關(guān)注。

    二、女性肺癌分期較早，腺癌多見

    女性肺癌患者中不吸煙人數(shù)的比例高于男性（53% vs. 15%）。在不吸煙人群中，女性肺癌的發(fā)病率為14.4～20.8/10萬人年，男性為4.8～13.7/10萬人年。將非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）相關(guān) 臨床研究中納入的患者分為所有期別、早期和晚期三種情況，發(fā)現(xiàn)在所有期別NSCLC患者組中，女性比男性年齡偏小，分期較早，且腺癌多見；在早期 NSCLC患者組中，女性也比男性分期更早，以腺癌或大細(xì)胞癌多見；而在晚期NSCLC患者組中，女性腺癌多見，超重或肥胖及貧血少見。     隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和腫瘤相關(guān)基礎(chǔ)研究的深入，越來越多的研究提示女性肺癌可能更易發(fā)生分子變異。 1.p53突變：Mollerup等報(bào)道，女性吸煙者肺內(nèi)DNA加合物的水平高于男性。Toyooka等發(fā)現(xiàn)吸煙女性患者的突變率明顯高于非吸煙女性和吸煙男性。    2.表皮生長因子受體突變：EGFR突變多見于東方人種、女性、支氣管肺泡癌或包含支氣管肺泡癌的腺癌和不吸煙者，并預(yù)示對(duì)EGFR-TKI治療有效。在IDEAL和INTACT研 究中，女性患者的EGFR突變率高于男性（19% vs. 9%）。吳一龍教授對(duì)中國大陸肺癌人群EGFR突變的薈萃分析顯示，國人總體突變率為30.04%，女性患者的突變率高于男性（42.9% vs. 23.1%）。三、女性患者從治療中獲益更多，預(yù)后相對(duì)更好

    如果不進(jìn)行NSCLC的期別分層，無論何種病理類型、分期及接受何種治療，女性患者的預(yù)后相對(duì)更好。中國**Hsu等對(duì)738例NSCLC患者進(jìn)行分析顯 示，女性患者的生存優(yōu)勢(shì)可能與其年齡小、吸煙人數(shù)少有關(guān)。Ries則認(rèn)為在多項(xiàng)影響預(yù)后的因素中，分期最重要，分期越早預(yù)后越好。

    由于NSCLC預(yù)后分析的研究包括了不同期別的NSCLC患者，接受的治療多樣，合并癥不均衡，并含有其他預(yù)后因素，因此所得結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。鑒于上述，我們盡可能對(duì)影響預(yù)后的NSCLC期別進(jìn)行分層，以了解性別在其預(yù)后中的作用。

    1.早期非小細(xì)胞肺癌

    1）術(shù)后
    目前多認(rèn)為女性是早期NSCLC術(shù)后獨(dú)立的預(yù)后因素，且不受分期影響；也有研究認(rèn)為，Ⅰ~Ⅲ期女性NSCLC患者的生存優(yōu)勢(shì)隨分期逐漸縮小，至Ⅲ期時(shí)消失；另有研究發(fā)現(xiàn)，早期NSCLC術(shù)后女性患者不具有生存優(yōu)勢(shì)。    韓國Chang等回顧性分析了接受手術(shù)的2770例NSCLC患者（男性1689例，女性1081例）生存情況，發(fā)現(xiàn)女性5年生存率高于男性（81% vs. 70%，P＜0.001）；腺癌患者中，pTNM分期為Ⅰ期的女性、男性5年生存率分別為95%和87%（P＜0.001），Ⅱ期或更晚期別的兩組患者5 年生存率分別為58%、51%（P=0.017）。而在非腺癌患者中，Ⅰ期（P=0.313）、Ⅱ期或更晚期別（P=0.770）患者的5年生存率則無性 別差異。Minami等隨訪了1242例肺癌術(shù)后患者的生存情況，顯示只有60歲以上年齡組女性比男性有生存優(yōu)勢(shì)（P＜0.05）。所以女性對(duì)早期 NSCLC術(shù)后的預(yù)后影響受病理類型、年齡等因素干擾。

    2）無法手術(shù)、接受放療者
    McGovern等回顧性分析了831例接受放療的Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)女性的5年生存率（16.1% vs. 28.6%, P＜0.001）、5年無進(jìn)展生存率（20.1% vs. 31.2%，P=0.02）、5年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（37.6% vs. 48.8%，P＜0.02）均高于男性；多變量分析也顯示，男性患者預(yù)后差（P＜0.02）。可見在此組患者中，女性更具有生存優(yōu)勢(shì)。

    3）輔助化療
    多項(xiàng)研究表明，Ⅱ期NSCLC術(shù)后輔助化療可使5年生存率提高5～8%；多變量分析顯示，女性可能獲益更多。IALT研究比較了Ⅰ～Ⅲ期NSCLC術(shù)后接 受3/4周期順鉑為基礎(chǔ)化療和觀察組的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)輔助化療組的女性死亡風(fēng)險(xiǎn)低于男性。ANITA研究中，ⅠB～ⅢA期NSCLC術(shù)后接受長春瑞濱聯(lián)合順鉑 （NP方案）輔助化療，女性5年生存率比男性提高13%。JBR.10研究對(duì)比了ⅠB～Ⅱ期NSCLC術(shù)后接受NP方案輔助化療和觀察組的預(yù)后，顯示 35%的女性患者生存期延長。

    然而，Jean-Pierre Pignon等匯總分析了5項(xiàng)NSCLC術(shù)后順鉑為基礎(chǔ)輔助化療的大型臨床研究，未發(fā)現(xiàn)女性接受輔助化療后較男性有生存優(yōu)勢(shì)。NSCLC Meta分析合作組織也有類似數(shù)據(jù)報(bào)道。因此，早期NSCLC術(shù)后輔助化療的生存優(yōu)勢(shì)是否有性別差異需進(jìn)一步驗(yàn)證。

    2.晚期非小細(xì)胞肺癌

    1）分子靶向治療
    分子靶向藥物的出現(xiàn)為晚期NSCLC治療提供了新選擇。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，發(fā)現(xiàn)女性患者從中獲益更多。ISEL研究探討了吉非替尼對(duì)照安慰劑治療復(fù) 發(fā)晚期NSCLC的療效，雖然在總體人群中，吉非替尼組無生存優(yōu)勢(shì)，但女性患者的客觀緩解率（ORR）高于男性（14.7% vs. 5.1%）。INTEREST研究比較了吉非替尼和多西他賽在復(fù)治晚期NSCLC治療中的作用，發(fā)現(xiàn)兩組中女性患者的OS均比男性長（吉非替尼 組：11.2個(gè)月 vs. 6.1個(gè)月；多西他賽組：10.0個(gè)月 vs. 7.0個(gè)月）。BR.21研究比較了厄洛替尼與安慰劑在標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后晚期NSCLC患者中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)女性患者中，厄洛替尼組與安慰劑組的中位生存時(shí)間 （MST）分別是8.4個(gè)月、6.2個(gè)月，男性患者中分別為5.7個(gè)月、4.5個(gè)月，四組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.76），因此認(rèn)為性別不是厄洛替尼的 療效預(yù)測(cè)因素。但由于無論在厄洛替尼組（8.4個(gè)月vs.5.7個(gè)月）還是安慰劑組（6.2個(gè)月vs.4.5個(gè)月），女性患者的MST均比男性延長，所以 作者認(rèn)為女性患者預(yù)后更好。

    2）化療
    許多研究顯示晚期NSCLC女性患者從化療中獲益更多，但對(duì)治療的耐受性低于男性。ECOG 1594研究對(duì)比了紫杉醇聯(lián)合順鉑、吉西他濱聯(lián)合順鉑、多西他賽聯(lián)合順鉑和紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案一線治療晚期NSCLC的作用，發(fā)現(xiàn)雖四組患者之間的 ORR、MST均無差異，但女性的MST（9.1個(gè)月 vs. 7.4個(gè)月）、1年生存率（38% vs. 30%）、2年生存率（30% vs. 10%）均優(yōu)于男性。Yamamoto等觀察了紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療227例ⅢB/Ⅳ期 NSCLC療效的性別差異，發(fā)現(xiàn)女性和男性兩組患者的ORR均為39%；但女性PFS（5.3個(gè)月vs. 4.4個(gè)月，P=0.0081）及MST更長（22.2個(gè)月vs . 11.9個(gè)月，P＜0.001）。女性3/4度中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率高于男性（39% vs. 15%，P＜0.001）。

    也有研究表明， 女性患者接受化療并不比男性具有生存優(yōu)勢(shì)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC女性患者是否能從化療中獲益，受病理類型、年齡等因素影響。Albain等在 2007年ASCO會(huì)議上報(bào)道，接受化療的晚期NSCLC患者中，女性MST、1年生存率、2年生存率雖都優(yōu)于男性，且死亡風(fēng)險(xiǎn)下降14%；但進(jìn)一步分析 發(fā)現(xiàn)，只有在60歲以上患者中，女性才具生存優(yōu)勢(shì)。Wheatley-Price等發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC女性患者的ORR較男性高（42% vs. 40%，P=0.01），OS較男性長（9.6個(gè)月 vs. 8.6個(gè)月，P=0.002），標(biāo)準(zhǔn)年齡、分期、一般狀況評(píng)分及組織學(xué)類型的生存時(shí)間亦存在差異（P=0.0005）；但進(jìn)一步分析顯示，僅在腺癌患者 中，女性生存期較男性長（P=0.006）。對(duì)比培美曲塞聯(lián)合順鉑（PC）與吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）方案一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期臨床研究 （JMDB）中，無論是PC組（13.3個(gè)月vs. 9.6個(gè)月）還是GC組（11.4個(gè)月vs. 9.9個(gè)月），女性的MST均比男性長，且女性從PC化療中生存獲益更多。