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　　乳腺癌在歐美國家及我國部分大城市已占女性惡性腫瘤的首位，目前常用的治療方式包括手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療以及分子靶向治療等。伴隨著免疫科學(xué)的發(fā)展，免疫治療成為乳腺癌治療研究的新領(lǐng)域。

　　一、乳腺癌疫苗概述

　　免疫治療分為被動免疫和主動免疫兩種。被動免疫是指將對疾病有免疫力的供者的免疫應(yīng)答產(chǎn)物或其人工制成物（抗體、免疫效應(yīng)細胞、小分子免疫肽 等）應(yīng)用于腫瘤患者，以發(fā)揮治療疾病的作用，其典型例子是單克隆抗體赫賽汀治療Her-2受體過表達乳腺癌的成功應(yīng)用。由于被動免疫持續(xù)時間短，容易發(fā)生 變態(tài)反應(yīng)，對于癌癥的預(yù)防和治療，主動免疫無疑具有更大的優(yōu)勢 。主動免疫是指給免疫應(yīng)答健全的機體輸入疫苗或免疫佐劑等抗原性制劑，激活或增強機體的免疫應(yīng)答，使機體對抗原刺激產(chǎn)生特異性的、持久的免疫。乳腺癌的主 動免疫治療主要通過疫苗的形式進行，隨著免疫學(xué)和醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，乳腺癌疫苗制備途徑和應(yīng)用策略更加多樣化。制備途徑根據(jù)抗原呈遞方式的不同，大體分為四 類。而疫苗的應(yīng)用策略，則由最初的應(yīng)用于晚期乳腺癌患者，擴展到現(xiàn)在的輔助治療和預(yù)防領(lǐng)域。本文就乳腺癌疫苗的現(xiàn)狀與進展進行綜述。

　　二、現(xiàn)有乳腺癌疫苗實現(xiàn)途徑及實驗進展

　　乳腺癌疫苗的實現(xiàn)需要具備兩個條件：一是要有合適、高效的抗原呈遞系統(tǒng)；二是要有足夠特異和高效的抗原。抗原呈遞目前主要通過樹突狀細胞、全腫瘤細胞、多肽相關(guān)抗原和病毒質(zhì)粒等四種方式進行。

　　1.樹突狀細胞疫苗：樹突狀細胞是目前已知的最具潛力的抗原呈遞細胞，它廣泛存在于外周組織中，成熟的樹突細胞能夠?qū)⒖乖纸鉃槿舾啥嚯钠瑪啵?并將多肽片段呈遞給原始T細胞，產(chǎn)生CD4輔助T細胞和CD8T細胞介導(dǎo)的細胞免疫；同時樹突狀細胞還可以誘導(dǎo)體液免疫，激活NK細胞和NK.T細胞。樹 突狀細胞疫苗的構(gòu)建首先需要從患者身體取得樹突狀細胞，在體外培養(yǎng)成熟并將其暴露于腫瘤抗原進行識別，而后將識別腫瘤抗原后的樹突細胞注入患者體內(nèi)，激活 免疫系統(tǒng)。目前在研樹突狀細胞疫苗有Her-2多位點自身免疫疫苗及P53疫苗，其I期臨床試驗均已經(jīng)結(jié)束，已進入Ⅱ期臨床試驗階段。Her-2多位點自 身免疫疫苗是使樹突狀細胞識別Her-2多肽E75和E90片段抗原后制成疫苗，對紫杉醇、赫賽汀治療進展的Her-2過表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌進行疫苗、諾維 本、赫賽汀的綜合治療，與無疫苗組進行對比；另一個試驗使樹突狀細胞識別P53野生型基因的多肽片段抗原后制成疫苗，對P53陽性、HLA-A2 、一線內(nèi)分泌治療進展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，進行疫苗、依西美坦的綜合治療，與無疫苗組對比，殺傷含有突變P53基因的HLA-A2 的腫瘤細胞。需要指出的是，樹突細胞在體外經(jīng)過識別抗原后，應(yīng)用于癌癥患者的免疫原性已經(jīng)被證實；但樹突細胞疫苗對生產(chǎn)條件要求較高，且目前關(guān)于其治療轉(zhuǎn) 移性實體癌的實驗效果不一。

　　2.多肽疫苗：多肽疫苗的構(gòu)建相對簡單，腫瘤相關(guān)抗原的多肽片段易于大量生產(chǎn)和純化，它們通過與抗原呈遞細胞（APC細胞）或T細胞結(jié)合來發(fā)揮 其免疫原性，誘導(dǎo)細胞免疫和體液免疫。人們通過增加氨基酸增大其分子量，或者免疫佐劑同時應(yīng)用來提高其免疫原性。粒細胞-巨噬細胞克隆刺激因子（GM- CSF）可促進抗原呈遞并增強疫苗誘導(dǎo)的T細胞效應(yīng)，因此可以加強疫苗的療效。目前的疫苗試驗多集中在Her-2相關(guān)多肽疫苗方面 ，一項Ⅱ期研究以Her-2相關(guān)抗原多肽GP2和AE37作為疫苗，應(yīng)用于經(jīng)標準治療后未復(fù)發(fā)的高?；颊?，對比疫苗、GM.CSF組和單獨GM-CSF組 的療效。另一項Ⅱ期研究為針對ⅢB／1IIC無轉(zhuǎn)移或Ⅳ期僅有穩(wěn)定骨轉(zhuǎn)移的Her-2陽性患者的Her-2細胞內(nèi)段抗原（intracelhlar domain，ICD）的多肽疫苗。Disis等證實在該研究的I期研究中，11例患者全部產(chǎn)生了針對接種多肽疫苗的T細胞反應(yīng)，且其中7例產(chǎn)生了接種多 肽疫苗以外Her-2位點的T細胞反應(yīng)。經(jīng)過5年的觀察，證實了免疫持續(xù)存在。同時Disis也證明了此疫苗與赫賽汀同時應(yīng)用的安全性。

　　3.全腫瘤細胞疫苗：自身全腫瘤細胞疫苗3.全腫瘤細胞疫苗：自身全腫瘤細胞疫苗是最早的疫苗制備途徑，它擁有腫瘤的全部抗原，理論上可以產(chǎn)生 多克隆的免疫反應(yīng)，且對腫瘤患者個體具有針對性。全腫瘤細胞通過患者自體腫瘤細胞分離或者由已知同種異體細胞系來獲得，自體全腫瘤細胞具有針對單個患者的 特異性，同種異體細胞則針對乳腺癌細胞的共表達部分 。目前有一項Ⅱ期臨床試驗是針對Her-2陽性的腋下淋巴結(jié)或晚期乳腺癌，使用赫賽汀、環(huán)磷酰胺、GM.CSF分泌型全細胞疫苗組合，與無疫苗組對比；另 一試驗為Her-2陰性晚期乳癌，使用赫賽汀、環(huán)磷酰胺、GM.CSF分泌型全細胞疫苗組合，與無赫賽汀組對比。雖然全腫瘤細胞能夠提供大量的腫瘤細胞表 面的特異性抗原，但大量自體腫瘤細胞的獲取、對眾多抗原中特定抗原的免疫原性無有效的評估方法是其不足。由于全細胞疫苗表面存在大量正常細胞抗原，可能導(dǎo) 致免疫耐受，并使腫瘤特異抗原的識別效率降低，需要使用免疫佐劑。

　　4.病毒載體疫苗：通過病毒的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)功能和免疫原性，可以制備病毒載體型疫苗。帶有特定抗原基因片段的病毒載體疫苗進入人體后，可以感染抗原 呈遞細胞（APC細胞）并使其表達病毒載體疫苗中抗原基因編碼的腫瘤相關(guān)抗原肽段，從而激活CD4輔助T細胞和CD8T細胞，誘導(dǎo)特異的細胞和體液免疫反 應(yīng)。病毒載體疫苗的使用依賴于基因重組技術(shù)的大量應(yīng)用。

　　三、乳腺癌疫苗的應(yīng)用領(lǐng)域及策略變化

　　基于主動免疫理論的疫苗治療首先應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但仍需要三期臨床試驗來證明其臨床顯著有效性。有學(xué)者指出疫苗治療的研發(fā)重復(fù)了抗癌藥 物研發(fā)的老路，即先對晚期轉(zhuǎn)移患者進行試驗，再向早期患者推廣。實際上，由于晚期轉(zhuǎn)移患者腫瘤轉(zhuǎn)移廣泛及腫瘤負荷增大，以及既往多種化療藥物的應(yīng)用，均可 能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的改變，免疫功能紊亂，以及腫瘤細胞免疫性抑制因子增加，最后導(dǎo)致療效不佳。由于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的這些特點的影響，目前部分疫苗應(yīng)用于開始 轉(zhuǎn)移到腫瘤微環(huán)境改變較小和免疫抑制影響較小的“腫瘤最初狀態(tài)”人群，即對病灶小、復(fù)發(fā)風(fēng)險高的輔助治療人群進行免疫，發(fā)揮疫苗的預(yù)防功能而防止腫瘤的復(fù) 發(fā)。

　　四、問題與展望

　　醫(yī)學(xué)和免疫學(xué)的快速進展，為腫瘤治療提供了新的視角和途徑。免疫治療中的一些問題，如高效腫瘤抗原的尋找和篩選，弱免疫原性抗原的療效提升，免疫佐劑和調(diào)節(jié)劑的使用，化療、內(nèi)分泌治療等多種藥物治療手段綜合運用等，均有待進一步探索。

　　2010年FDA批準了sipuleucel-T疫苗用于治療無癥狀或微癥狀的轉(zhuǎn)移性激素耐藥性前列腺癌，這是目前惟一上市的真正意義的腫瘤疫 苗，同時轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤、濾泡型淋巴瘤疫苗的三期臨床試驗也取得了顯著療效。盡早地開發(fā)出廉價、安全、高效、實用的乳腺癌疫苗，造福廣大乳腺癌患者， 是科研工作者的責(zé)任和努力方向。