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    近期Nature Reviews上發(fā)表了一篇文章，對(duì)局部晚期乳腺癌管理的現(xiàn)狀和未來(lái)趨勢(shì)做了深入分析。整理了其中局部晚期乳腺癌患者管理的靶向治療部分。在這篇文章中重點(diǎn)介紹了曲妥株單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗的使用。在下篇文章將介紹貝伐單抗及其與其他藥物的聯(lián)用，希望對(duì)腫瘤科醫(yī)生有所幫助。

    曲妥珠單抗

    曲妥珠單抗是一種單克隆抗體，該藥物靶向作用于HER2受體，通過(guò)干擾HER2受體二聚體化，繼而影響其信號(hào)傳導(dǎo)功能。所有曲妥珠單抗加化療用于HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的試驗(yàn)，結(jié)果均顯示其能使患者的病理完全緩解率（pCR）從18%顯著增加到65%;此外，曲妥珠單抗聯(lián)合細(xì)胞毒藥物化療是目前HER2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌（L**）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在III期關(guān)于新輔助治療的NOAH和GeparQuattro臨床試驗(yàn)中，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療組患者的病理完全緩解率（pCR）分別為38%和31.7%,而單純化療組患者的病理學(xué)完全緩解率（pCR）分別為16%和15.7%.此外，在NOAH試驗(yàn)中，加入曲妥珠單抗還可提高無(wú)事件生存，雖然這一結(jié)果也可以歸因于給予試驗(yàn)組患者的曲妥株單抗治療。值得注意的是，NOAH試驗(yàn)只納入局部晚期乳腺癌（L**）和浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）患者，而在GeparQuattro試驗(yàn)中納入114例浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）和125例 T4a c期乳腺癌患者；在這兩個(gè)隊(duì)列研究中，加入曲妥珠單抗可以分別使14和8例患者達(dá)到病理完全緩解。

    拉帕替尼

    拉帕替尼是一種阻斷HER2信號(hào)通路的酪氨酸激酶抑制劑，用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌。一系列的試驗(yàn)（如GerarQuinto, NeoALTTO, NSABP B41和 TRIO-US B07）結(jié)果顯示，相比于常規(guī)化療和曲妥珠單抗治療，拉帕替尼加化療具有較低的病理完全緩解率（pCR）且具有較高的血液學(xué)和胃腸道毒性。在ALTTO輔助治療試驗(yàn)中，單用拉帕替尼組結(jié)果顯示近乎無(wú)效，且腹瀉、肝膽事件和皮疹或紅斑毒副作用明顯增加，導(dǎo)致只有60–78%的使用含拉帕替尼組的患者用藥達(dá)到試驗(yàn)方案規(guī)定的至少85%的標(biāo)準(zhǔn)劑量。

    兩種HER2阻滯劑聯(lián)合使用

    一些研究已經(jīng)評(píng)估了曲妥珠單抗與另一種抗HER2藥物聯(lián)合用于乳腺癌，如拉帕替尼和帕妥珠單抗。

    曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼

    幾個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)（neoaltto cher-lob,NSABP-B,CALGB 4060185）對(duì)曲妥珠單抗和拉帕替尼（兩種HER2受體阻滯劑）聯(lián)合化療用于術(shù)前新輔助化療的療效進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與使用曲妥珠單抗加化療相比，患者的病理學(xué)完全緩解率（pCR）從25%——52.5%提高到46.7%——60.4%,雖然在所有試驗(yàn)中的這些差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    在單臂II期 TBCRC 006臨床研究（納入II–III 期的乳腺癌患者，中位腫瘤大小為6cm），術(shù)前予12周曲妥珠單抗加拉帕替尼，不予常規(guī)化療，研究發(fā)現(xiàn)患者的病理學(xué)完全緩解率（pCR）為27%.這一結(jié)果表明，HER2陽(yáng)性乳腺癌患者在給予兩種HER2受體阻滯劑聯(lián)合使用時(shí)可能不需要常規(guī)化療。

    雖然較高的病理學(xué)完全緩解率（pCR）被認(rèn)為是無(wú)進(jìn)展生存（DFS）和總體生存期（OS）改善的早期替代標(biāo)準(zhǔn)，但大多數(shù)這些試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)尚未報(bào)道。NeoALTTO試驗(yàn)研究報(bào)道，較高的病理學(xué)完全緩解率（pCR）可改善患者的無(wú)事件生存（EFS）和總生存率，特別是對(duì)那些激素受體（HR）陰性的腫瘤；此外，兩種HER2受體阻滯劑聯(lián)合用于激素受體（HR）陽(yáng)性的乳腺癌患者可稍改善患者無(wú)事件生存（EFS），但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。出人意料的是，ALTTO III期臨床試驗(yàn)（即NeoALTTO試驗(yàn)的“姐妹”試驗(yàn)）結(jié)果顯示，單獨(dú)使用拉帕替尼輔助治療1年，與曲妥珠組單獨(dú)使用1年、兩藥序貫使用1年、及兩藥聯(lián)合使用1年，在浸潤(rùn)性無(wú)進(jìn)展生存（DFS）率方面相比無(wú)顯著差異。一般認(rèn)為病理學(xué)完全緩解率（pCR）是生存的一個(gè)潛在的替代標(biāo)記物，已被采納為新輔助化療臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)；然而，目前我們?nèi)院粲踔?jǐn)慎看待病理學(xué)完全緩解率（pCR）的應(yīng)用，因?yàn)槠淇赡軐?duì)加快藥物研發(fā)產(chǎn)生巨大影響。

    曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗

    兩種HER2受體阻滯劑聯(lián)合使用的另一種方法是曲妥珠單抗與其他HER2單克隆抗體如帕妥珠單抗聯(lián)合。II期NeoSphere試驗(yàn)納入早期、局部進(jìn)展和炎性HER2陽(yáng)性乳腺癌患者?；颊弑浑S機(jī)分配進(jìn)入曲妥珠單抗加多西他賽治療組，帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加多西他賽組，帕妥珠單抗加曲妥珠單抗組，或帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽組。在化療中加入兩種HER2受體阻滯劑后，患者的病理學(xué)完全緩解率（pCR）顯著提高（四組的pCR分別為29%、46%、17%和24%）。根據(jù)以上這些數(shù)據(jù)，還有加速審批前早期療效觀察的結(jié)果，帕妥珠單抗獲得了FDA的加速批準(zhǔn)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合用于HER2陽(yáng)性乳腺癌的新輔助化療。

    TRYPHAENA研究帕妥珠單抗加曲妥珠單抗加入標(biāo)準(zhǔn)新輔助化療方案±蒽環(huán)類藥物的治療效果，研究發(fā)現(xiàn)既往接受過(guò)帕妥珠單抗，曲妥珠單抗，多西紫杉醇和卡鉑化療的患者有最高的病理學(xué)完全緩解率（66.2%）。須要注意的是，上述的兩個(gè)研究包括少量的局部晚期乳腺癌（L**）和浸潤(rùn)性乳腺癌（IBC）的患者，然而，這些細(xì)分的亞組人群的病理學(xué)完全緩解率（pCR）結(jié)果并沒(méi)有報(bào)告。

    關(guān)于靶向治療的更多內(nèi)容，敬請(qǐng)期待……