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    本文節(jié)選自中國實用外科雜志2015年7月第35卷第7期《2015年NCCN臨床實踐指南關(guān)于Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復發(fā)乳腺癌部分解讀》

    作者：中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院乳腺外科 鄭新宇

    美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）由來自全美25個癌癥中心的不同領域的專家團（panel）組成，每年發(fā)布各種惡性腫瘤臨床實踐指南，得到了全球臨床醫(yī)師的認可和遵循。關(guān)于Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復發(fā)乳腺癌，NCCN 并沒有***的臨床指南。NCCN 于2015-03-11發(fā)布了2015年2版乳腺癌指南，本文現(xiàn)對新版指南的Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復發(fā)乳腺癌部分進行說明與解讀。

    Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復發(fā)乳腺癌是晚期乳腺癌，屬于不可治愈的疾病。治療的目的在于延長生存期、控制腫瘤負荷、減少腫瘤相關(guān)的癥狀與并發(fā)癥以及提高生活質(zhì)量。顯而易見，因為存在遠隔轉(zhuǎn)移，Ⅳ期乳腺癌主要應以全身綜合治療為主，局部治療為輔的主體治療策略。

    2 Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復發(fā)乳腺癌的綜合治療

    新版指南指出Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復發(fā)乳腺癌的綜合治療可以延長生存期，提高生存質(zhì)量，但不可治愈。因此，應以最小毒性的治療為首選。按此原則，低毒性的內(nèi)分泌治療的使用優(yōu)選于細胞毒性治療[3].

    新版指南建議Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復發(fā)乳腺癌在考慮綜合治療時，首先根據(jù)是否存在骨轉(zhuǎn)移對其進行分類，然后對這兩個亞群進一步按照腫瘤激素受體和人表皮生長因子受體2（HER2）狀態(tài)再進行分類。

    2.1 骨轉(zhuǎn)移的綜合治療

    破骨細胞活性的治療價值在于防止骨轉(zhuǎn)移病人骨折的發(fā)生；需要針對骨疼痛、脊髓壓迫進行放射治療；同時處理高鈣血癥等骨骼相關(guān)事件（skeletal related events,SREs）[4].雙膦酸鹽類藥物唑來膦酸或帕米膦酸二鈉已用于這一目的，對于預防SREs,二者均有廣泛的臨床試驗支持[5-6].雙膦酸鹽類藥物使用是基于化療或內(nèi)分泌治療基礎上的；對于溶解性骨轉(zhuǎn)移唑來膦酸可能優(yōu)于帕米膦酸二鈉[7].目前的臨床試驗結(jié)果支持長達2 年的使用雙磷酸鹽。

    Stopeck 等[4]針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機對照試驗顯示地諾塞麥（denosumab）對于預防SREs 發(fā)生具有雙膦酸鹽等效和時間優(yōu)勢，相對于唑來膦酸，地諾塞麥是破骨細胞功能調(diào)節(jié)因子。然而，沒有研究證實雙膦酸鹽或地諾塞麥對轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的OS 有影響。雙膦酸鹽類藥物、地諾塞麥與頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw,ONJ）的發(fā)生有關(guān)。因此，推薦靜脈注射雙膦酸鹽或狄諾塞麥治療之前進行口腔科檢查，而且牙科手術(shù)治療期間應盡可能避免使用。其他ONJ 發(fā)生的風險因素包括化療或激素的使用、不良的口腔衛(wèi)生習慣以及牙周病和牙膿腫[8].

    2.2 內(nèi)分泌治療

    新版指南建議雌激素受體（ER）或孕激素受體（PR）陽性病人是初始內(nèi)分泌治療的適宜人群；二線內(nèi)分泌治療后，沒有高水平的證據(jù)來幫助選擇內(nèi)分泌治療的最佳順序。絕經(jīng)后婦女內(nèi)分泌治療包括非甾體芳香酶抑制劑（阿那曲唑和來曲唑）；甾體芳香酶抑制劑（依西美坦）；血清雌激素受體調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬或托瑞米芬）、ER 下調(diào)劑（氟維司群）、孕激素（醋酸甲地孕酮）、雄激素（氟**）和高劑量雌激素（炔雌醇）。

    絕經(jīng)前婦女內(nèi)分泌治療包括選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（他莫昔芬或托瑞米芬）；黃體生成素釋放激素（LH）受體激動劑（戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林）；手術(shù)或放射治療卵巢切除術(shù)；孕激素（孕酮）；雄激素（**）；高劑量雌激素（炔雌醇）。對于大多數(shù)絕經(jīng)前病人，他莫昔芬，卵巢抑制或消融治療的組合使用是合適的。

    對于ER 和PR 測定陰性的病人，內(nèi)分泌治療可能有效，特別是原發(fā)腫瘤陰性而軟組織和（或）骨轉(zhuǎn)移為主的病人[9-10];鑒于內(nèi)分泌治療相對較低的毒性以及原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的不一致性，進一步測定原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶ER、PR 狀態(tài)十分必要。

    新版指南建議對于激素受體陰性而僅限于局部骨或軟組織轉(zhuǎn)移，或無癥狀內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病人，無論其HER2 受體狀態(tài)；可考慮行內(nèi)分泌治療。對于絕經(jīng)后婦女，抗雌激素治療無效或超過1年以上的抗雌激素治療，選項包括芳香酶抑制劑，或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，或ER 調(diào)節(jié)劑。一些研究顯示，芳香化酶抑制劑可能比他莫昔芬有更好的獲益，但差異不大[11-13].

    對于既往抗雌激素治療或一年內(nèi)有抗雌激素治療的絕經(jīng)后病人，證據(jù)支持選擇性使用芳香化酶抑制劑作為首選一線治療復發(fā)性疾病[14].

    絕經(jīng)前婦女既往抗雌激素治療或1 年內(nèi)進行過抗雌激素治療復發(fā)的病人，首選二線治療為卵巢切除或卵巢功能抑制后，按絕經(jīng)后病人實施內(nèi)分泌治療。而絕經(jīng)前病人無抗雌激素史，初始治療可以單用選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或卵巢抑制、消融，然后按絕經(jīng)后病人實施內(nèi)分泌治療[15].對于絕經(jīng)后激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，如果HER2 陽性，有限的證據(jù)顯示芳香化酶抑制劑加用曲妥珠單抗或拉帕替尼存在PFS優(yōu)勢[16-17].

    激素受體陽性病人內(nèi)分泌治療耐藥時有發(fā)生。一種耐藥機制是激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號轉(zhuǎn)導通路。幾項隨機對照的臨床試驗正在研究mTOR 信號通路的抑制劑組合芳香酶抑制劑的使用。一項Ⅱ期RCT 評估了他莫昔芬單藥與他莫昔芬聯(lián)合依維莫司療效，中位隨訪13 個月后，意向治療分析顯示，依維莫司聯(lián)合他莫昔芬與他莫昔芬單藥相比，可以看到改善的中位進展時間（8.5 個月vs. 4.5 個月）；結(jié)果尚未正式發(fā)表。另一項絕經(jīng)后晚期Ⅲ期臨床試驗中，激素受體陽性的乳腺癌既往沒有經(jīng)過內(nèi)分泌治療，受試者隨機分為來曲唑加或不加mTOR 抑制劑temsirolimus,結(jié)果顯示無進展生存期（PFS）差異無統(tǒng)計學意義。這項試驗的結(jié)果與BOLERO-2 臨床試驗完全不同。但這兩項隨機Ⅲ期研究結(jié)果差異的原因尚不確定[18],可能與病人的選擇和既往內(nèi)分泌治療程度有關(guān)。

    Ⅲ期臨床試驗（BOLERO-2）針對絕經(jīng)后激素受體陽性的晚期進展或復發(fā)乳腺癌，依西美坦加或不加mTOR 抑制劑依維莫司。18 個月的隨訪后最終結(jié)果表明，依維莫司聯(lián)合依西美坦與依西美坦單藥相比，中位PFS 顯著延長，分別是11.0 個月和4.1 個月[19].新版指南指出BOLERO-2 的證據(jù)是足夠令人信服的，可以考慮符合BOLERO-2 入組標準的依西美坦病人中加入依維莫司。

    許多絕經(jīng)前和絕經(jīng)后激素敏感的乳腺癌病人在疾病進展時受益于序貫的內(nèi)分泌治療。因此，既往對于內(nèi)分泌治療腫瘤縮小或長期穩(wěn)定的乳腺癌病人，在疾病的進展時繼續(xù)進行內(nèi)分泌治療。

    關(guān)于激素受體陽性的絕經(jīng)后病人的聯(lián)合內(nèi)分泌治療，兩項臨床試驗得出不同的研究結(jié)果。一項研究中（FACT），聯(lián)合內(nèi)分泌治療并不優(yōu)于單藥阿那曲唑（疾病進展時間HR=0.99;95% CI:0.81——1.20;P=0.91）[20].另一項研究（S0226）的結(jié)果顯示聯(lián)合阿那曲唑和氟維斯群均優(yōu)于單藥治療[21].亞組分析表明，未經(jīng)他莫昔芬輔助治療者更獲益。

    解讀全文：2015年NCCN 臨床實踐指南關(guān)于Ⅳ期、轉(zhuǎn)移復發(fā) 乳腺癌部分解讀2.3 細胞毒性化學治療

    新版指南指出，對于激素受體陰性、腫瘤不局限于骨或軟組織，以及有癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，或盡管激素受體陽性腫瘤內(nèi)分泌治療無效者應給予化療。

    與單藥化療相比，聯(lián)合化療通常提供更高的治療反應率和較長的疾病進展時間，聯(lián)合化療顯著增加毒性[22];然而，新版指南指出目前沒有令人信服的證據(jù)表明聯(lián)合化療優(yōu)于單藥序貫。

    標準的臨床治療是繼續(xù)一線化療直至疾病進展。副反應可能需要通過減少劑量或在疾病進展之前停止化療。有限的資料顯示連續(xù)化療與短療程化療相比，前者更易獲得PFS.由于缺乏總生存的獲益，對于連續(xù)化療還是短療程化療，需要權(quán)衡療效與總體生活質(zhì)量。專家組推薦的用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的單細胞毒性藥物和聯(lián)合化療方案均列于NCCN 指南中。

    2.3.1 單藥化療

    優(yōu)先使用的單藥選擇是基于療效、毒性及藥物使用時機。優(yōu)選的單劑中，包括蒽環(huán)類藥物、阿霉素、表阿霉素、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、紫杉烷類、紫杉醇、多西他賽、白蛋白結(jié)合型紫杉醇、抗代謝藥物、卡培他濱和吉西他濱、非紫杉醇微管抑制劑、艾日布林（eribulin）、長春瑞濱。

    eribulin 是一種非紫杉醇微管抑制劑，用于既往曾接受至少兩種化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人。之前的治療應包括蒽環(huán)類紫杉類，無論輔助或解救治療。在一項Ⅲ期臨床試驗中，762 例轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人按2∶1 隨機分到eribulin或醫(yī)師選擇的治療組。eribulin 治療組OS 為53.9%而對照組為43.7%,中位OS 為13.1 個月vs.10.7 個月，顯著降低19%死亡風險（P=0.041）；疾病進展時間為3.7 個月vs 2.2 個月（P=0.14）[23].

    2.3.2 聯(lián)合化療方案

    專家組推薦的方案包括FAC/CAF、FEC、AC、EC、CMF、多西紫杉醇、吉西他濱、紫杉醇、卡培他濱、卡鉑和紫杉醇、貝伐單抗。

    一系列臨床試驗試圖確定貝伐單抗（一種針對血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體）在治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的作用。包含722 例復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的E2100 隨機臨床試驗顯示貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇與紫杉醇單藥相比；PFS 顯著延長（11.8 個月vs. 5.9 個月，HR=0.60,P<0.001）[24].一個類似的RCT 納入736 例病人隨機分為多西他賽聯(lián)合貝伐單抗對比多西他賽和安慰劑治療[25],結(jié)果證明含貝伐單抗組PFS 生存獲益（10.1 個月vs. 8.2 個月，HR=0.77,P=0.006）。而另一項臨床試驗結(jié)果表明貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱顯著增加PFS（8.6 個月vs.5.7 個月，HR=0.69,P<0.001）[26].

    新版指南指出，如果聯(lián)合內(nèi)分泌治療，無論采用單藥還是聯(lián)合治療，均可觀察到序貫的治療效果?；熀缶植坎≡钸M展并不一定意味著治療的失敗。轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人經(jīng)常出現(xiàn)許多局部病灶解剖部位的問題，這些病人往往可以從局部照射、手術(shù)或區(qū)域性化療中受益。

    2.3.3 HER2 靶向治療

    HER2 陽性的乳腺癌病人可以從HER2 靶向治療中獲益。新版指南建議如果腫瘤FISH 檢測HER2 陽性或IHC3 陽性，可實施HER2 靶向治療。腫瘤免疫組化0 或1+,FISH 或ISH 不擴增，則HER2 靶向治療反應率非常低[27].臨床實踐中免疫組化檢測的標準化和采用原位雜交檢測HER2 是一個值得關(guān)注的問題，而數(shù)據(jù)表明，假陽性的測定是很常見的[28].

    一項隨機雙盲Ⅲ期RCT 比較了帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽及曲妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽對于HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療的安全性和療效[29].該研究的主要終點是PFS;次要終點為PFS 調(diào)查者評估、客觀反應率、OS 和安全性。共有808 例病人參加了這項試驗。加用帕妥珠單抗組相比于曲妥珠單抗-多西他賽組，統(tǒng)計學顯示中位PFS 增加了6.1 個月[29].中位隨訪30 個月后，包含帕妥珠單抗組OS 也有顯著改善，死亡的風險降低了34%.因此，新版指南建議帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗加用紫杉類為HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的一線治療的首選。

    既往曾用曲妥珠單抗治療的晚期腫瘤治療。新版指南建議應持續(xù)阻斷HER2 活性，即使對于一線治療含曲妥珠單抗方案的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人。因為幾個臨床試驗證明，曲妥珠單抗治療的延續(xù)利益即使在既往有含曲妥珠單抗的治療疾病基礎上的進展的情況下也存在[30];而且，長期控制疾病的曲妥珠單抗使用的最佳時間目前是未知的。

    既往使用過曲妥珠單抗的首選方案是一種抗體-藥物偶聯(lián)藥物，曲妥珠單抗-Ado-emtansine（T-DM1）。一項國際多中心隨機臨床Ⅲ期研究（EMILIA）評估了其療效及安全性，T-DM1 對比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療局部晚期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[31],T-DM1 證明在PFS 和OS 顯著獲益。因此，新版指南建議T-DM1 可以作為曾接受曲妥珠單抗治療的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的優(yōu)先選擇。

    對于其他情況下的選擇，新版指南指出：（1）對于曲妥珠單抗治療后進展的病人，如果沒使用過帕妥珠單抗，一線治療應考慮包含曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗加或不加細胞毒性劑（長春瑞濱、紫杉醇）。（2）含曲妥珠單抗治療而進展的HER2 陽性病人，卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼治療也是一個選擇。（3）專家組不推薦曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼與化療同時進行。