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    生物制劑為炎癥性腸病（IBD）治療帶來了革命性的變化。然而，并非所有患者均需生物治療?；颊吆Y選依賴于臨床特征、既往對其他治療的應(yīng)答及并發(fā)癥等。有效的指南及患者篩選方案能指導(dǎo)克羅恩?。–D）患者一線生物治療的選擇。在循證資料方面，英夫利西（IFX）臨床研究證據(jù)最多。其他生物制劑[阿達木（ ADA）、賽妥珠（CZP）、那他珠（NAT）]對CD也顯示了相似的療效。

    一、IBD常規(guī)誘導(dǎo)治療

    鑒于糖皮質(zhì)激素對IBD僅具有短期療效且不良反應(yīng)顯著，從長遠觀點出發(fā)，在可用生物治療代替的情況下應(yīng)限制長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。

    盡管糖皮質(zhì)激素是強有力的誘導(dǎo)緩解藥物，但對維持緩解無效。僅1/4患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)緩解能獲得1年維持緩解。糖皮質(zhì)激素治療內(nèi)鏡下好轉(zhuǎn)并不常見。糖皮質(zhì)激素與高感染發(fā)生率相關(guān)。

    目前廣泛認為包括局部作用糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的糖皮質(zhì)激素制劑僅適用于在有限的時期內(nèi)誘導(dǎo)緩解，對維持緩解無效，不應(yīng)用于緩解期患者。

    二、多少IBD患者需要生物治療

    并非所有IBD患者都需要生物治療。

    一項納入843例患者的初期隊列研究顯示，在患病最初10年內(nèi)僅1/4患者使用免疫抑制劑，僅4%患者應(yīng)用抗腫瘤壞死因子（TNF）制劑。另據(jù)估計，盡管生物治療在許多國家廣泛獲益，但目前僅有不到15%的患者應(yīng)用抗TNF治療。

    三、生物制劑應(yīng)用指征

    應(yīng)根據(jù)臨床特征早期篩選需聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑和／或抗TNF制劑的CD患者。

    識別能預(yù)測不良預(yù)后的危險因素非常困難。目前尚無指標能明確指導(dǎo)生物治療的選擇。

    回顧性研究表明低齡、合并狹窄、起始需糖皮質(zhì)激素治療、合并肛周疾病者預(yù)后不良，這類患者可能從早期應(yīng)用IFX或免疫調(diào)節(jié)劑治療中獲益。有關(guān)基因型、血清學、免疫學指標應(yīng)用于不良預(yù)后預(yù)測還處于研究階段。

    四、何種情況下應(yīng)避免生物治療

    1.無炎性反應(yīng)活動的纖維化狹窄CD患者：CD伴纖維化狹窄患者幾乎不能從生物治療中獲益。

    缺乏活動性炎性反應(yīng)證據(jù)[如C反應(yīng)蛋白（CRP）、內(nèi)鏡檢查及X線檢查等]的纖維化狹窄CD患者通常對生物治療應(yīng)答較差。

    2.感染及疫苗接種：在感染控制之前不能進行生物制劑治療。在應(yīng)用生物制劑前應(yīng)去除所有化膿灶，排除或治愈潛在感染（如肺結(jié)核、乙型肝炎或免疫缺陷病毒感染等）。近3個月內(nèi)應(yīng)用活疫苗者不宜進行生物治療。生物治療之前應(yīng)排除潛伏性結(jié)核，必要時應(yīng)回顧和更新疫苗接種狀態(tài)。

    3.腫瘤及其他禁忌：惡性腫瘤病史（除外非黑色素瘤皮膚癌）、淋巴細胞增生性疾病、嚴重充血性心力衰竭或神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病患者在存在其他治療選擇的情況下，不應(yīng)接受抗TNF治療。

    一項針對CD患者應(yīng)用抗TNF治療的Meta分析顯示，抗TNF治療組與對照組腫瘤發(fā)生率無差異。有關(guān)腫瘤病史患者應(yīng)用抗TNF治療風險的資料有限。2009年8月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（ FDA）更新了標簽警告以提醒醫(yī)師注意在兒童和青少年中應(yīng)用抗TNF治療時淋巴瘤和惡性腫瘤的發(fā)生。應(yīng)用抗TNF治療必須充分權(quán)衡潛在獲益與潛在腫瘤風險之間的關(guān)系。

    五、生物制劑選擇

    基于現(xiàn)有關(guān)于給藥方式、臨床獲益、生存質(zhì)量獲益及經(jīng)濟學分析證據(jù)，CD -線生物制劑選擇應(yīng)根據(jù)患者個體差異、習慣及國家背景確定。

    目前為止，IFX具有歷時最長、最廣泛的治療CD臨床試驗數(shù)據(jù)和應(yīng)用經(jīng)驗。有關(guān)其他生物制劑（ ADA、CZP、NAT）的研究顯示盡管受試人群不盡相同，但它們對CD具有相似的效果。

    六、何時開始生物治療

    1.難治性CD:生物治療適用于糖皮質(zhì)激素抵抗、糖皮質(zhì)激素依賴和／或免疫調(diào)節(jié)劑抵抗或不能耐受傳統(tǒng)治療方法的IBD患者。

    2.肛周瘺管性CD: CD復(fù)合性瘺管是生物制劑聯(lián)合外科治療適應(yīng)癥。

    盡管抗生素治療對排泄性瘺管有效，但常復(fù)發(fā)。硫唑嘌呤僅在回顧性研究中顯示對約1/3的患者具瘺管愈合作用。對復(fù)合性瘺管應(yīng)行抗TNF治療。聯(lián)合應(yīng)用抗TNF制劑和環(huán)丙沙星可能更好地改善預(yù)后。然而，實現(xiàn)MRI直視下瘺管消失并不常見。

    研究表明，IFX誘導(dǎo)瘺管閉合作用強于ADA和CZP。在其他更有說服力的證據(jù)出現(xiàn)之前。IFX應(yīng)列為瘺管性CD -線生物治療藥物。

    3.局部膿毒癥和膿腫：在生物治療開始之前，應(yīng)消除所有膿性積液。

    4.難治性UC: IFX對難治性中、重度UC有效。IFX可誘導(dǎo)和維持緩解及黏膜愈合。目前尚不清楚停用IFX單用免疫調(diào)節(jié)劑是否能維持緩解。

    門診難治性中、重度活動性UC患者能從IFX治療中獲益，糖皮質(zhì)激素依賴性UC患者通常使用硫唑嘌呤，但聯(lián)合硫唑嘌呤和IFX治療是否優(yōu)于單用尚不確定。在應(yīng)用IFX治療前，應(yīng)考慮結(jié)腸切除術(shù)及回腸肛管貯袋形成術(shù)，對于IFX治療無應(yīng)答者往往需要外科治療。然而亦有研究表明經(jīng)一年IFX治療，結(jié)直腸切除風險能降低一半左右。

    5.急性重度UC:需入院治療且對靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抵抗的重度UC患者，IFX能減少50%的結(jié)直腸切除率。IFX與環(huán)孢素效果比較尚待考證。

    有研究討論了靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療失敗的急性重度UC患者應(yīng)用5 mg/kg單一劑量IFX的效果。90 d觀察期內(nèi)71% （17/24）的患者避免了結(jié)腸切除術(shù)。但安慰劑組亦僅有33%  （7/21）行手術(shù)治療。說明藥物急救策略的潛力及IFX和環(huán)孢素的效果比較仍需考證。誘導(dǎo)后繼續(xù)應(yīng)用IFX或硫唑嘌呤能減少復(fù)發(fā)，但尚不清楚哪種策略效果更佳。

    七、免疫調(diào)節(jié)劑在開始生物治療時的角色

    既往未曾應(yīng)用嘌呤類藥物的CD患者開始生物治療，聯(lián)用IFX和硫唑嘌呤對誘導(dǎo)緩解和維持1年以上黏膜愈合效果良好。誘導(dǎo)緩解后最佳維持緩解策略及該聯(lián)合效應(yīng)是否適合其他生物制劑尚有待研究。

    有研究顯示，聯(lián)用IFX和硫唑嘌呤僅對CRP升高和內(nèi)鏡下黏膜損傷患者有效。硫唑嘌呤可能影響IFX免疫原性，其他原因尚未證實。目前尚無法確定聯(lián)合治療12個月后的最佳維持治療策略，朝單一用藥方向的治療策略較為合理。