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    近年來，隨著醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的進(jìn)步，腎細(xì)胞癌診斷傳統(tǒng)觀念也在逐漸變化；與此同時，醫(yī)療設(shè)備及臨床手術(shù)技術(shù)的飛躍發(fā)展，導(dǎo)致了保留腎單位的手術(shù)對傳統(tǒng)的腎癌根治術(shù)的沖擊。此外，分子靶向治療日顯重要，正在成為腎細(xì)胞癌新的治療手段。為此，有必要談一下腎細(xì)胞癌的臨床診療新進(jìn)展。

    一、腎細(xì)胞癌的流行病學(xué)及分子基礎(chǔ)

    腎癌的病因尚不清楚，吸煙、肥胖、高血壓、相關(guān)藥物等可能是腎癌的危險(xiǎn)因素。此外，慢性腎病長期透析治療的患者也是腎癌高發(fā)人群。相關(guān)研究報(bào)道2%～4%的腎癌為遺傳性的，遺傳性腎癌也許是我們研究腎癌的捷徑。通過對這些患者的研究我們發(fā)現(xiàn)了不同組織類型腎癌的相關(guān)基因，如腎透明細(xì)胞癌（VHL基因）；Ⅰ型乳頭狀腎癌（MET基因）；Ⅱ型乳頭狀腎癌（FH基因）；嫌色細(xì)胞癌（BHD基因）等。同時腎癌發(fā)病可能的重要分子信號通路也被發(fā)現(xiàn)，如VHL-HIF缺氧反應(yīng)信號通路，酪氨酸激酶和西羅莫司靶蛋白（mTOR）信號通路等。這為腎癌的診治提供了許多靶點(diǎn)，一些分子靶向藥物，如索拉菲尼、舒尼替尼等已成功應(yīng)用于臨床。隨著腎癌易感基因研究的進(jìn)展，某些基因檢測也正在逐漸應(yīng)用于臨床。

    腎癌的發(fā)病率和死亡率在不同種族間也不同，亞洲人的腎癌發(fā)病率和死亡率明顯低于其他人種，這與遺傳易感性有關(guān)。在我國，腎癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢，男女比例大約是2∶1，由于健康體檢的普及和診斷水平的提高等原因，臨床上無癥狀腎癌所占比例增高，甚至超過腎癌總數(shù)的60%。腎癌缺乏早期臨床癥狀，只有10%的患者會有經(jīng)典的血尿、腰痛、腹部包塊的癥狀，并且這部分患者往往在被發(fā)現(xiàn)時已是晚期。

    二、腎癌的診斷

    隨著影像技術(shù)的發(fā)展，腎癌的診斷方法及觀念已在悄然變化：超聲的廣泛應(yīng)用，越來越多的無癥狀的偶發(fā)癌和不足3cm的小腎癌能被發(fā)現(xiàn)。超聲作為腎癌診斷的首選輔助檢查及CT平掃及增強(qiáng)掃描作為腎癌臨床診斷和分期的最佳影像學(xué)檢查已獲公認(rèn)。對于影像學(xué)檢查難以診斷的腎臟小腫瘤，不再推薦術(shù)前穿刺活檢，而可做定期影像檢查或行保留腎單位手術(shù)。發(fā)射斷層掃描（PET）或PET-CT可發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶或評定化療、放療的療效，對于術(shù)前難以明確診斷的腎臟占位性病變，進(jìn)行PET-CT檢查可以為判斷腫瘤良惡性提供較可靠依據(jù)。腹部超聲、彩色多普勒超聲、CT及MRI掃描檢查可準(zhǔn)確了解深靜脈及下腔靜脈瘤栓的狀況；核素腎血流圖可以評價(jià)患側(cè)及對側(cè)的腎臟功能；核素骨掃描可發(fā)現(xiàn)是否有骨轉(zhuǎn)移。目前無創(chuàng)性診斷腎癌的分子標(biāo)志物尚未被發(fā)現(xiàn)，近期研究發(fā)現(xiàn)小RNA（miRNA）調(diào)控多種腫瘤發(fā)生相關(guān)蛋白的表達(dá)，并與腫瘤發(fā)生率密切相關(guān)。由于實(shí)驗(yàn)芯片和數(shù)據(jù)分析方法的不同，有關(guān)腎癌miRNA的實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖不盡相同，但有多個研究證明腎透明細(xì)胞癌中miR-141和miR-200c表達(dá)下調(diào)而miR-210表達(dá)上調(diào)等，說明腎癌分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)將會對腎癌的診斷、治療及預(yù)后評價(jià)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

    病理診斷對腎癌的治療和預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義，2004年分類中保留了1997年分類中腎透明細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌（Ⅰ型和Ⅱ型）、腎嫌色細(xì)胞癌及未分類腎細(xì)胞癌4個分型，將集合管癌進(jìn)一步分為Bellini集合管癌和腎髓質(zhì)癌，此外增加了多房囊性腎細(xì)胞癌、XpⅡ。2易位性/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤相關(guān)性腎細(xì)胞癌、黏液性管狀和梭形細(xì)胞癌等共9個類型。此外，還有一類未分類癌，包括腎母細(xì)胞瘤、透明細(xì)胞肉瘤、平滑肌肉瘤、血管肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤等。新分類中更強(qiáng)調(diào)病理與臨床的聯(lián)系，更加注重不同病理類型與預(yù)后的相關(guān)性。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)展，從分子水平對腎癌進(jìn)行診斷、分類和預(yù)后的判定是今后腎癌研究的重點(diǎn)發(fā)展方向之一。多種分子生物學(xué)技術(shù)，如PCR、原位雜交、基因芯片、雙向電泳和質(zhì)譜技術(shù)等將廣泛應(yīng)用于腎癌的分子病理診斷與分類。

    腎癌的發(fā)生具有較為特異的分子遺傳學(xué)特點(diǎn)，利用分子生物學(xué)技術(shù)從DNA水平對腎癌進(jìn)行診斷和鑒別診斷具有重要的臨床意義，為臨床生物免疫治療、生物化學(xué)治療以及抗腫瘤血管生成的分子靶向治療等提供了分子依據(jù)。

    三、腎癌的手術(shù)治療進(jìn)展

    近年，腎癌的手術(shù)治療取得了很大的進(jìn)展。一方面，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)使早期腎癌的發(fā)現(xiàn)逐漸增多，引發(fā)了保留腎單位手術(shù)（包括開放性手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)）對傳統(tǒng)的腎癌根治術(shù)的沖擊。另一方面，醫(yī)療設(shè)備和技術(shù)的發(fā)展導(dǎo)致了腎癌微創(chuàng)手術(shù)（包括射頻、微波、高能聚焦超聲、冷凍消融術(shù)、組織內(nèi)照射、乙醇注射療法等）對傳統(tǒng)腎癌切除手術(shù)的挑戰(zhàn)，也顯示出廣闊的應(yīng)用前景。加上近些年腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)和達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)技術(shù)的普及，使外科手術(shù)模式發(fā)生了巨大變化。傳統(tǒng)開放根治性腎切除術(shù)不再是治愈腎癌的惟一術(shù)式。大量的臨床實(shí)踐已證明，早期腎癌患者選擇保留腎單位手術(shù)后的5～10年無瘤生存率與選擇根治性腎切除術(shù)者相同，且術(shù)后發(fā)生慢性腎臟功能損害的可能性減小。依據(jù)近十幾年的臨床研究結(jié)果，2011年美國**綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）制定的腎癌臨床實(shí)踐指南V.1.2011版首次明確推薦將保留腎單位手術(shù)作為治療T1a和T1b期腎癌患者的首選治療方案；不宜行腎部分切除或腫瘤位于腎中央部位的ⅠA期腎癌患者則首選根治性腎切除術(shù)，不適合于手術(shù)的ⅠA期腎癌患者可選擇積極監(jiān)測隨訪或能量消融治療；臨床分期為ⅠB期的腎癌患者首選保留腎單位手術(shù)或根治性腎切除術(shù)；保留腎單位手術(shù)和根治性腎切除術(shù)均可采用開放手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)或達(dá)芬奇機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)。因此而改變了NCCN指南一直沿用的對臨床分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期腎癌患者首選外科手術(shù)切除的治療方案。

    隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展、探頭設(shè)計(jì)和運(yùn)送系統(tǒng)的改進(jìn)，近年涌現(xiàn)出多種腎癌微創(chuàng)手術(shù)，包括射頻、微波、高能聚焦超聲、冷凍消融術(shù)、組織內(nèi)照射、乙醇注射療法等。其優(yōu)點(diǎn)是可以保留較多正常腎單位，并發(fā)癥少，恢復(fù)快，住院時間短。缺點(diǎn)是腫瘤未被完整切除，有復(fù)發(fā)的可能，術(shù)后需用CT觀察瘤灶的造影變化，判斷療效。目前對其臨床療效仍有爭議。

    四、腎細(xì)胞癌的分子靶向治療進(jìn)展

    自2005年12月第一個治療晚期腎癌的靶向藥物索拉非尼上市以來，美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）已先后批準(zhǔn)了索拉非尼、舒尼替尼、貝伐珠單抗聯(lián)合干擾素、替西羅莫司、帕唑帕尼、依維莫司、厄洛替尼等靶向治療藥物作為一線或二線用藥治療晚期腎癌，且仍不斷有新的靶向治療藥物進(jìn)入Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。Tivozanib與阿西替尼（axitinib）均為血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）抑制劑，可選擇性作用于VEGFR1、2、3，屬第二代血管靶向藥物，相關(guān)細(xì)胞系及動物實(shí)驗(yàn)顯示這些藥物對VEGFR的選擇性越高，生物學(xué)效應(yīng)越強(qiáng)，而VEGFR以外的作用相對較弱，因此均被作為腎癌新型靶向治療藥物進(jìn)行研究，以期在增加抗腫瘤效應(yīng)的同時，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，正在研究的新藥還包括肝細(xì)胞生長因子（HGF）/Met信號通道抑制劑、疫苗、抗血管生成抑制劑和單克隆抗體。目前臨床研究的焦點(diǎn)還包括抗血管生成的耐藥機(jī)制、已獲批藥物和其他靶向藥物間的聯(lián)合應(yīng)用、最佳的用藥順序和療程等，相關(guān)的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。此外，有關(guān)腎癌新輔助及輔助靶向治療的臨床價(jià)值尚在研究中。

    目前已發(fā)表的腎癌新輔助靶向治療的試驗(yàn)從樣本量和試驗(yàn)設(shè)計(jì)上還存在一定的缺陷，從循證醫(yī)學(xué)角度來說，研究結(jié)果證據(jù)水平較低。分析認(rèn)為，新輔助靶向治療的目的是縮小腫瘤體積，降低臨床分期，提高手術(shù)切除率，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與并發(fā)癥，并在此基礎(chǔ)上提高患者生存率。新輔助靶向治療的指征應(yīng)為：（1）必須行保留腎單位手術(shù)而需要縮小腫瘤體積；（2）縮短下腔靜脈瘤栓的長度，以利于完整切除腫瘤；（3）腫瘤體積巨大，侵犯鄰近臟器難以切除。

    五、腎細(xì)胞癌的其他治療

    抗人腫瘤相關(guān)抗原的單抗在腫瘤的診斷和鑒別診斷上已確定其地位，但在腫瘤的治療上剛剛處于起步階段。長期以來，發(fā)展抗腫瘤的單抗在臨床上一直未獲認(rèn)可。1997年底，F(xiàn)DA相繼批準(zhǔn)了單抗Rituxan和Herceptin用于抗腫瘤的臨床治療。Rituxan對復(fù)發(fā)性和化療抗拒性非霍奇金淋巴瘤的有效率達(dá)48%；Herceptin則使近1/3的乳腺癌婦女增加了化療的敏感性和有效率，延長了生存期。腎癌的特異性抗原G250已被確定并進(jìn)行克隆?？笹250的單克隆抗體（mAbG250）能與所有的腎透明細(xì)胞癌及大多數(shù)的非透明細(xì)胞癌結(jié)合，但與正常腎細(xì)胞則不發(fā)生反應(yīng)。用131I標(biāo)記的mAbG250可使腎癌成像，比傳統(tǒng)的成像技術(shù)更為敏感。手術(shù)證實(shí)CT及MRI未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移癌亦能被131ImAbG250顯像，所發(fā)現(xiàn)最小的腫瘤僅8mm。由于腫瘤攝取mAbG250量很高，故可考慮對腎癌以碘標(biāo)記的單克隆抗體進(jìn)行放射治療。

    腫瘤的基因治療可分為體外和體內(nèi)基因治療。前者是在離體情況下將基因傳導(dǎo)到靶細(xì)胞中，然后放回動物或人體中；后者是在體內(nèi)直接將基因傳導(dǎo)到靶細(xì)胞中。這一過程需要治療性的核苷酸或基因以及運(yùn)載系統(tǒng)。到目前為止，腫瘤的基因治療仍處在早期發(fā)展階段，其主要問題在于缺乏能將基因有效傳導(dǎo)給癌細(xì)胞的基因載體。1997年Harrington試制成功了約為正常人染色體1/5大小的人工染色體（HAC），將HAC傳導(dǎo)給鼠細(xì)胞，半年后仍保持功能穩(wěn)定，細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行有絲分裂。因此，希望將來采用人類人工染色體的傳導(dǎo)替代現(xiàn)有的基因治療或傳導(dǎo)第3號染色體治療腎癌?？傊?，基因治療尚需做大量的基礎(chǔ)工作，才能逐步應(yīng)用于臨床。

    六、結(jié)論

    目前，手術(shù)治療是唯一可能治愈腎癌的方法，干擾素和白細(xì)胞介素2是目前主要的輔助治療手段。對于轉(zhuǎn)移性腎癌，靶向治療藥物索拉菲尼和舒尼替尼正成為標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療，可以提高無疾病進(jìn)展和整體生存率。腎癌抗腫瘤血管生成的分子靶向治療是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的成功案例，但是，這僅僅是一個開始，對腎癌的病因及疾病進(jìn)展等方面仍有很多需要探討的問題，這就需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究的合作。遺傳性腎癌使我們對腎癌基因方面有了初步的認(rèn)識，并取得了一些成果，隨著基因組學(xué)等基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，對腎癌發(fā)病的生物學(xué)基礎(chǔ)及疾病進(jìn)展方面將有更加深入的認(rèn)識，腎癌分子標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)將對腎癌早期診斷及預(yù)后評價(jià)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，要達(dá)到腫瘤基因治療的目的尚需長時間的努力。