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    男性青春期發(fā)育是性分化和發(fā)育的第四個(gè)階段（胚胎期7～14周分化、15～40周早期發(fā)育、0歲～青春期前靜默、青春期成熟發(fā)育）。此時(shí)由于下丘腦刺激垂體分泌促性腺激素，促使性腺發(fā)育成熟。性腺分泌充足的性激素使第二性征進(jìn)一步發(fā)育，并使性腺功能得以完善。

    青春期發(fā)育包括了生殖功能、軀體器官和精神心理等方面的巨變，是男孩成熟為男人的全過(guò)程。本文重點(diǎn)介紹男性青春期發(fā)育以及發(fā)育異常的處理。

    一、男性青春期發(fā)育的機(jī)制

    對(duì)于男性青春期發(fā)育機(jī)制的探索從未停止。胎兒出生后，睪丸在組織學(xué)上雖然已具備了完整的結(jié)構(gòu)，卻不具備完整的功能，要經(jīng)過(guò)近十年的長(zhǎng)期抑制才出現(xiàn)青春期發(fā)育。睪丸發(fā)育成熟后，才具有生殖和完整的內(nèi)分泌功能，身體也出現(xiàn)驟長(zhǎng)，形成男性型體格。

    青春期發(fā)育長(zhǎng)期受抑制的機(jī)制不明，目前認(rèn)為有以下幾種可能性：
    （1）下丘腦性腺調(diào)節(jié)中樞（gonadostat）的敏感性下降。未成熟性腺分泌的少量性激素即足以有效地抑制促性腺釋放激素（GnRH）、促黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌。至青春期，性腺調(diào)節(jié)中樞的敏感性下降，導(dǎo)致促性腺激素和性激素的分泌相應(yīng)增加，達(dá)到更高水平上的負(fù)反饋平衡。從青春期前至成年，性腺調(diào)節(jié)中樞的敏感性下降了10倍。
    （2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)的“內(nèi)在”抑制解除。無(wú)性激素分泌能力者如染色體核型45，XO及其變異型患者的性腺為條索狀物，不具有正常兒童那樣的性激素分泌能力，但LH和FSH分泌水平在6～8歲時(shí)明顯低于4歲以前，LH和FSH在10歲以后分泌水平有自然升高，說(shuō)明中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在不依賴(lài)于性類(lèi)固醇反饋調(diào)節(jié)的內(nèi)在抑制機(jī)制。
    （3）軀體測(cè)量計(jì)（Somatmeter）啟動(dòng)機(jī)制。兒童期下丘腦跟蹤循環(huán)中反應(yīng)軀體發(fā)育狀況的信息適時(shí)啟動(dòng)。
    （4）青春期“時(shí)鐘”啟動(dòng)。下丘腦內(nèi)置基因編碼的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成了青春期時(shí)鐘。
    （5）Kisspeptin通過(guò)刺激GnRH釋放而增加LH、FSH的分泌。Kisspeptins受體gpr-54失活變異可導(dǎo)致青春期延遲或缺失，而gpr-54活化變異導(dǎo)致性早熟。KiSS-1神經(jīng)元受環(huán)境（如光周期）和代謝因素的影響，而瘦素和褪黑激素參與了對(duì)Kisspeptin的調(diào)控。

    男性青春期發(fā)育機(jī)制目前仍未完全清楚；可能是多因素調(diào)節(jié)的綜合機(jī)制，是大腦多種神經(jīng)核與下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞間相互作用的結(jié)果，受環(huán)境（如光周期）和代謝因素的影響，如瘦素和褪黑激素對(duì)Kisspeptin及gpr-54的調(diào)節(jié)，Kisspeptin-gpr-54對(duì)GnRH神經(jīng)元的控制以及HPT軸的適時(shí)活化等。

    二、男性青春期發(fā)育的啟動(dòng)標(biāo)志及發(fā)育過(guò)程

    （一）青春期性腺發(fā)育前表現(xiàn)

    腎上腺雄性激素[去氫表雄酮（DHEA），硫酸脫氫表雄酮（DHEAS），雄烯二酮和雄酮]在青春期開(kāi)始前1～2年（約在8歲時(shí)）顯著增高，稱(chēng)為腎上腺功能初現(xiàn)（adrenarche）。腎上腺雄激素與陰毛和腋毛的生長(zhǎng)有關(guān)。

    （二）青春期啟動(dòng)的標(biāo)志

    內(nèi)在表現(xiàn)：出現(xiàn)與非快速眼球運(yùn)動(dòng)相睡眠相關(guān)的GnRH脈沖分泌峰，約每90 min一個(gè)周期，此后在白天亦出現(xiàn)分泌峰，但白天的分泌峰比夜間者小，隨著青春期的進(jìn)展，這種差別逐漸消失。在成人，24h平均為12個(gè)分泌周期（峰）。LH和FSH的分泌受GnRH分泌的驅(qū)動(dòng)，亦出現(xiàn)和GnRH同步的分泌脈沖，但是，F(xiàn)SH與GnRH同步的特性不像LH表現(xiàn)的那樣完全，可能與FSH分泌量小、半衰期長(zhǎng)、以分泌顆粒形式儲(chǔ)備的激素量少等因素有關(guān)。

    青春期啟動(dòng)的外在表現(xiàn)：陰囊增大，變紅而癢，睪丸增大（長(zhǎng)徑超過(guò)2.5 cm或容積大于4 ml，主要是支持細(xì)胞發(fā)育）。

    青春發(fā)育期的激素分泌：睪丸的Leydig細(xì)胞分泌睪酮、少量雄烯二酮、雄烯二醇、二氫睪酮（DHT）和雌二醇（E2）。青春期啟動(dòng)后，睪酮水平顯著升高，為青春期前的20～40倍，E2水平也有增加。

    （三）男性青春期發(fā)育過(guò)程

    Marshall和Tanner將男性青春期發(fā)育的主要指標(biāo)陰毛（PH）和生殖器（G）發(fā)育過(guò)程分為五期。陰毛的發(fā)育：
    Ⅰ期（PH1）：無(wú)陰毛期；
    Ⅱ期（PH2）：陰莖根部有少數(shù)著色不深的長(zhǎng)毛生長(zhǎng)；
    Ⅲ期（PH3）：毛色變黑，變粗，擴(kuò)展至恥骨聯(lián)合；
    Ⅳ期（PH4）：毛的特征和成人相同，但是覆蓋的面積較小，尚未擴(kuò)展至股內(nèi)側(cè)面；
    Ⅴ期（PH5）：毛的分布為倒三角形，向下已擴(kuò)展至股內(nèi)側(cè)面。

    男性生殖器發(fā)育：
    Ⅰ期（G1）：青春期前狀態(tài)；
    Ⅱ期（G2）：睪丸開(kāi)始長(zhǎng)大，長(zhǎng)徑大于2.5 cm，陰囊亦長(zhǎng)大，膚色變紅；
    Ⅲ期（G3）：陰莖開(kāi)始生長(zhǎng)、增長(zhǎng)、增粗，睪丸和陰囊進(jìn)一步生長(zhǎng)；
    Ⅳ期（G4）：龜頭開(kāi)始發(fā)育，陰莖、睪丸和陰囊進(jìn)一步生長(zhǎng)，陰囊皮膚皺褶，色素加深；
    Ⅴ期（G5）：生殖器的大小和形態(tài)如成人。

    睪丸開(kāi)始增大的年齡為9～14歲，平均11.5歲；睪丸長(zhǎng)徑超過(guò)2.5 cm或容積大于5 ml是青春期起始的標(biāo)志；整個(gè)青春期過(guò)程歷時(shí)4～5年，但生殖器官和陰毛的發(fā)育不同步，在生殖器發(fā)育之前已有陰毛生長(zhǎng)或G4期仍無(wú)陰毛出現(xiàn)都可能是正常的。

    在青春期，身體的身高生長(zhǎng)加速，稱(chēng)為青春期驟長(zhǎng)（pubertal growth spurt）。驟長(zhǎng)過(guò)程約在青春期啟動(dòng)后2年開(kāi)始，在G4期達(dá)到最高生長(zhǎng)速度，此時(shí)平均生長(zhǎng)速度為10.3 cm/年；從驟長(zhǎng)開(kāi)始至生長(zhǎng)停止，平均身高增長(zhǎng)約28 cm。驟長(zhǎng)最先表現(xiàn)為雙足的生長(zhǎng)，4個(gè)月后是小腿，然后是大腿；腿達(dá)到最高生長(zhǎng)速度后約6個(gè)月，軀干才達(dá)到最高生長(zhǎng)速度；在軀干達(dá)到最高生長(zhǎng)速度前，身高已達(dá)到生長(zhǎng)速度的最高點(diǎn)。男孩驟長(zhǎng)的動(dòng)力是雄激素（加速度），生長(zhǎng)激素亦有一定作用。同時(shí)還需要適量的甲狀腺激素和腎上腺皮質(zhì)激素。

    睪酮是很強(qiáng)的生長(zhǎng)刺激激素，可刺激骨細(xì)胞增殖，加速毛細(xì)血管和血管周?chē)g質(zhì)細(xì)胞增生以及鈣鹽沉積，從而促進(jìn)骨骺的成熟和縱向生長(zhǎng)。GH和促性腺激素缺乏的患者如只補(bǔ)充GH，不出現(xiàn)正常的驟長(zhǎng)。只補(bǔ)充睪酮，生長(zhǎng)低于最適水平。現(xiàn)已證明青春期少年的GH水平比青春期前兒童高，血胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）水平在青春期亦顯著增高。青春期前兩性的瘦體量、骨量和體脂量是相同的，青春期后，男性的瘦體量和骨量分別為女子的1.5倍，而女性的體脂量為男性2倍。男性肩帶的軟骨細(xì)胞受雄激素刺激產(chǎn)生增殖反應(yīng)，形成肩寬、骨盆小的男性體型。

    青春期大腦結(jié)構(gòu)與功能的重塑：青春期生殖行為的成熟需要涉及性刺激感受、性沖動(dòng)和性能力神經(jīng)回路的重塑和活化。青春期大腦結(jié)構(gòu)和功能的重塑有激素依賴(lài)和激素非依賴(lài)兩種機(jī)制。

    正常青春期發(fā)育必須具備正常的內(nèi)源性和外源性環(huán)境和條件。內(nèi)源性環(huán)境因素包括調(diào)節(jié)青春期發(fā)育的激素、局部旁分泌激素和細(xì)胞因子以及它們之間的正常調(diào)節(jié)關(guān)系、垂體、性腺的組織學(xué)和激素的靶細(xì)胞正常等。外源性因素包括適當(dāng)?shù)捏w力活動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。如果體力活動(dòng)過(guò)度、過(guò)少，營(yíng)養(yǎng)不良或營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩均可影響正常的青春期發(fā)育，導(dǎo)致青春期發(fā)育異常。

    三、男性青春期發(fā)育異常的病因及表現(xiàn)

    男性青春期發(fā)育異常臨床表現(xiàn)不一，種類(lèi)繁多，分類(lèi)目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。筆者根據(jù)臨床實(shí)踐，將其進(jìn)行系統(tǒng)分類(lèi)：

    （1）按程度分類(lèi)：發(fā)育能或不能（啟動(dòng)或完成）；發(fā)育早或晚（性早熟或青春期發(fā)育延遲）；發(fā)育快或慢（發(fā)育期縮短或延長(zhǎng)）；發(fā)育完全或不完全。

    （2）按原因分類(lèi)：大腦原因如瘦素、Kisspeptin、gpr-54等異常。下丘腦原因如基因異常，gpr-54異常，Kallmann綜合征等。垂體原因除基因異常外，更多為發(fā)育異常、腫瘤、損傷、多軸性等。睪丸原因包括隱睪、無(wú)睪、睪丸炎、克氏征、LH受體異常等。靶器官原因如雄激素受體、5α-還原酶、芳香化酶異常等。

    青春期發(fā)育延遲是指男孩14歲及以上，睪丸長(zhǎng)徑<2.5 cm或體積<4 ml，陰毛未現(xiàn)。性早熟是指男孩9歲及之前，睪丸體積>4 ml，或陰毛發(fā)育。

    青春期發(fā)育異常的病因以體質(zhì)性發(fā)育延遲（時(shí)鐘慢）最常見(jiàn)，主要是啟動(dòng)晚。繼發(fā)性（下丘腦-垂體及以上）性腺功能減退癥次之，屬于青春期啟動(dòng)障礙，也難以完成。原發(fā)性（睪丸）性腺功能減退癥導(dǎo)致的青春期發(fā)育異常較少見(jiàn)，此類(lèi)患者青春期發(fā)育能啟動(dòng)，可能發(fā)育慢而不完全。雄激素不敏感綜合征罕見(jiàn)，青春期發(fā)育能啟動(dòng)，表現(xiàn)為發(fā)育障礙或發(fā)育不完全。

    四、男性青春期發(fā)育異常的診斷與處理

    （一）青春期發(fā)育異常的診斷

    首先應(yīng)全面了解病史：出生及生長(zhǎng)發(fā)育史，生活史，智力水平，泌尿生殖系感染，外傷史，腮腺炎、睪丸炎史，用藥及避孕措施，特殊食物史，嗅覺(jué)等。家族史：父親發(fā)育（身高驟長(zhǎng)）的大概年齡，兄弟姐妹發(fā)育情況。另外還需要了解患者（患兒）及家長(zhǎng)對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)及治療期望。

    體檢方面：重點(diǎn)是身高、體重、體態(tài)、四肢長(zhǎng)度、皮膚、嗓音等；第二性征，胡須、腋毛、陰毛，乳房發(fā)育等；陰囊及睪丸、陰莖等。

    實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目：血清LH、FSH、睪酮，主要是LH和FSH、睪酮上升慢。對(duì)身高及骨齡明顯低于同齡者，應(yīng)測(cè)T3、T4、TSH、ACTH、皮質(zhì)醇、GH等。對(duì)LH、FSH高于正常者，應(yīng)做染色體核型分析。根據(jù)需要，做精液常規(guī)。

    影像學(xué)檢查：超聲、CT，檢查腎上腺、雙腎、膀胱、前列腺及精囊腺的情況，并了解乳腺發(fā)育及隱睪位置。MRI檢查鞍區(qū)及垂體有無(wú)腫瘤及發(fā)育異常。做左手正位X線片，判斷骨齡。骨密度：脊柱、股骨頭等部位，檢查性腺功能減退導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松情況。

    特殊檢查：
    （1）hCG反應(yīng)試驗(yàn)：明確青春期前兒童體內(nèi)有無(wú)睪丸，以及Leydig細(xì)胞功能：hCG 1500 IU im，正常男童血睪酮可達(dá)300 ng/L。
    （2）雌激素拮抗劑反應(yīng)試驗(yàn)：檢驗(yàn)下丘腦-垂體-睪丸軸的完整性：氯米芬，25～100 mg/d×7 d，較正常人血LH、FSH升高兩倍以上。
    （3）GnRH刺激試驗(yàn)：鑒別診斷下丘腦性和垂體特性腺功能減退癥：GnRH,100 μg，iv,30～45 min，LH上升3～6倍，F(xiàn)SH僅上升約50%。

    （二）青春期發(fā)育異常的處理選擇

    處理前，應(yīng)鑒別體質(zhì)性發(fā)育延遲與性腺功能減退，原發(fā)特性腺功能減退或雄激素不敏感者可能較容易，因?yàn)橛懈叽傩韵偎兀‵SH、LH）和染色體核型異常（如克氏征）。而繼發(fā)特性腺功能減退者鑒別較困難，除非有其他臨床表現(xiàn)（如嗅覺(jué)減退或缺失等）。同時(shí)，要了解患者（患兒）的治療預(yù)期。

    等待觀察：優(yōu)點(diǎn)是減少人為干預(yù)，可能等到自然啟動(dòng)發(fā)育，缺點(diǎn)是身體、第二性征發(fā)育慢于同齡人；心理不良影響；可能影響學(xué)習(xí)成績(jī)。

    處理選擇（模擬青春期發(fā)育）：全模擬：GnRH脈沖泵，適用于下丘腦異常者；部分模擬：rFSH（hMG）、hCG注射，適用于下丘腦或垂體異常者；終端模擬（睪酮替代或補(bǔ)充）：適用于睪丸異?；虿G酮受體異常者。

    （三）青春期發(fā)育異常的處理

    對(duì)于體質(zhì)性發(fā)育延遲：為改善性征及心理感受，可以人工誘導(dǎo)（模擬）青春期發(fā)育。治療應(yīng)在14歲后開(kāi)始，短期應(yīng)用小劑量睪酮（如十一酸睪酮，40～80 mg/d）；治療數(shù)月后暫停2～3個(gè)月，檢測(cè)LH、FSH、T，觀察自身發(fā)育情況；如仍未啟動(dòng)，則根據(jù)具體情況及患兒要求在治療中觀察。

    對(duì)于繼發(fā)特性腺功能減退癥無(wú)生育要求者，行睪酮替代治療，以癥狀改善為主，兼顧血清睪酮生理水平（不同發(fā)育期）。但延期促性腺治療，患者睪丸生精細(xì)胞凋亡及反映情況有待對(duì)照研究。有生育要求者，可以hCG或聯(lián)合hMG治療（部分模擬）誘導(dǎo)生精。

    對(duì)于下丘腦特性腺功能減退癥，可用GnRH類(lèi)似物注射泵進(jìn)行脈沖式治療（全模擬）。

    對(duì)于原發(fā)特性腺功能減退癥患者，青春期發(fā)育不能完成者（如無(wú)睪癥）或發(fā)育不完全者（如克氏征），予以睪酮替代或補(bǔ)充治療。

    雄激素不敏感綜合征（不完全型）患者，可考慮大劑量睪酮補(bǔ)充治療，改善陰莖及第二性征發(fā)育情況效果不理想。

    雄激素補(bǔ)充治療的注意事項(xiàng)：初始治療時(shí)，采用小劑量口服雄激素制劑（如口服十一酸睪酮），模擬青春發(fā)育早期雄激素分泌模式；達(dá)到滿(mǎn)意身高或骨骺閉合、雄性化充足后可過(guò)渡到較大劑量雄激素制劑；hCG治療也宜從小劑量（如500 IU/周）起始。

    青春期發(fā)育異常治療的療效評(píng)價(jià)應(yīng)以生殖器（睪丸、陰莖），第二性征（毛發(fā)、喉結(jié)），體型（身高、肌肉）及體能，情緒及代謝的變化為主，血清睪酮水平為輔。

    對(duì)于垂體多種激素缺乏的患者，因病情復(fù)雜，建議與內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)商治療方案。如生長(zhǎng)激素缺乏（GH、IGF-1激發(fā)試驗(yàn)）：可補(bǔ)充生長(zhǎng)激素治療，骨骺閉合前應(yīng)用，越早效果越好。如甲狀腺激素缺乏：左旋甲狀腺素（優(yōu)甲樂(lè)）小劑量（25～50 μg）開(kāi)始治療，密切觀察。如腎上腺皮質(zhì)激素缺乏：因代謝需要，優(yōu)先補(bǔ)充氫化可的松或潑尼松（2.5～10 mg/d）；垂體激素缺乏，常需終生替代治療。