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    近幾十年來，隨著環(huán)境污染、不良生活習慣和性病蔓延等因素的影響，人類的生育能力日趨下降。在世界范圍內，過去50年里人類男性精子數(shù)和精子量分別下降了50%。據(jù)世界衛(wèi)生組織的標準，夫婦婚后同居1年以上，未采用任何避孕措施，仍然未受孕的稱為不育，其中由于男方原因造成女方不孕者，稱為男性不育，約占整個不育因素的50%。無精子癥是指射出的精液經(jīng)離心沉淀后經(jīng)顯微鏡觀察，連續(xù)3次均未發(fā)現(xiàn)精子。占男性不育癥的15%～20%。無精子癥的治療效果不佳，是目前男性不育的治療難點。無精子癥根據(jù)不同病因可分為：下丘腦病變、垂體病變、睪丸損傷、基因異常、睪丸后輸精管道梗阻等。隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，男性不育癥的治療取得了很大進步尤其是卵母細胞單精子顯微注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）技術的出現(xiàn)和廣泛應用，極大地改善了男性不育癥的治療狀況，現(xiàn)就無精子癥的治療現(xiàn)狀與進展綜述如下。

    一、無精子癥的手術治療

    1. 輸精管附睪吻合術治療梗阻性無精子癥：約40%無精子癥的男性不育是由輸精管管道梗阻導致。附睪梗阻是梗阻性無精子癥最常見的梗阻原因，約占30%～67%。附睪梗阻應注意與先天性雙側輸精管缺如（congenital bilateral absence of the deferens，CBAVD）鑒別。CBAVD是先天性的精道缺如，可造成無精癥，是導致不育的重要原因之一。感染是導致后天性輸精管梗阻最常見的原因，生殖道的嚴重感染可導致梗阻性無精子癥。劉興章等報道1756例無精子癥患者中附睪炎、附睪結核占6.5%；其次是創(chuàng)傷，如外傷和手術時誤扎輸精管等；再次是腫瘤，腫瘤壓迫或侵犯輸精管和射精管可引起阻塞。

    輸精管附睪吻合術治療梗阻性無精子癥近年取得較大進展。由于輸精管管徑與附睪管管徑相差較大，手術難度較輸精管吻合術大。2000年Marmar兩針將一段擴張有精子的附睪管側方切開橫向套入輸精管遠端斷端行吻合，有效地簡化了手術，提高了術后復通率。2003年Chan等提出兩針縱向套入吻合法，即在擴張的附睪管上縱向縫合兩針，然后在兩針之間縱向切開附睪管，如此可獲得較大的附睪管開口，通過動物實驗證實這種術式的術后復通率較之前的手術方式高且吻合口漏精率明顯降低。

    Kumar等報道，雙側重建吻合可提高總體復通率。國內也有學者報道雙側吻合的復通率達到80.5%，而單側吻合的復通率為41.7%,82.4%的報道中自然懷孕的患者為雙側吻合。附睪頭部、體部和尾部吻合的復通率分別為38.5%、78.5%和100%。這與附睪體、尾管徑明顯大于頭部有關，且附睪尾部精子較頭部成熟，所以附睪體、尾的吻合較頭部吻合的患者自然懷孕率高。附睪水平梗阻者附睪的精漿中的活性氧（reactive oxygen species，ROS）明顯增高，可引起精子膜上的多鏈飽和脂肪酸過氧化，損害精子功能，并最終影響手術的療效，因此建議患者術前2周及術后3～6個月應用抗氧化物質（維生素C、維生素E及谷氨酸等）?？赡芘c附睪長期梗阻影響正常生精周期有關，部分患者術后6個月復查才出現(xiàn)精子，因此術后3、6、9、12個月復查精液常規(guī)。

    2. 睪丸下降固定術：隱睪是較常見的先天性男性泌尿系統(tǒng)發(fā)育畸形的一種疾病。研究表明，生殖細胞在出生后6～12個月發(fā)生退化，睪丸最早在出生后約6個月即表現(xiàn)出受損跡象，因此在隱睪患兒出生6個月后施行睪丸固定術是合理的。Park等從組織學方面進行了研究，認為合適的手術年齡應是1歲以內，最遲不超過2歲。但1歲左右手術難度較大，易損傷細小的血管和輸精管，且麻醉出現(xiàn)意外較多，故目前隱睪的最佳手術年齡目前尚無統(tǒng)一標準，但為了患者生育問題，手術一定不能拖到學齡后。對于初步判斷隱睪有下降可能并準備行手術治療前，可采用內分泌治療，可注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）和鼻內滴入黃體生成素釋放激素（LHRH）。若兩周內未見睪丸下降需考慮手術治療。高位隱睪特別是腹腔型隱睪仍是手術治療的難點。

    以前采用二期修復，即第一期將睪丸暫時置于腹股溝外環(huán)附近，待半年后再做第二期修復手術，但由于組織黏連及解剖結構改變，二期手術困難，已較少應用。長襻輸精管睪丸固定術是此類患兒的另一種解決辦法，手術時盡可能在高處切斷精索血管，睪丸血供依靠輸精管血管、腹壁下血管側支和睪丸引帶血管提供，但有30%術后發(fā)生睪丸萎縮。近年來應用腹腔鏡手術治療高位隱睪，手術效果良好，術中能明確睪丸位置，適時制訂合適的手術方案，直視下充分松解精索，保護睪丸的側支循環(huán)，避免了大切口，體現(xiàn)了腹腔鏡技術的優(yōu)勢。睪丸引帶的胚胎發(fā)育過程及其末端的最終附著點均提示，多數(shù)情況下睪丸引帶不會阻礙睪丸的下降，且其富含血管，對需切斷精索血管及精索血管血供不良的隱睪保留睪丸引帶，可最大限度地保留睪丸血供，降低睪丸萎縮率，提高手術成功率。

    Dessanti等設計出改良分期睪丸固定術，一期腹膜后游離精索，聚四氟乙烯包裹精索，睪丸固定于陰囊底部，陰囊受牽拉內陷并牽引睪丸逐漸向下移行，9～12個月后再行二期手術，除去包裹精索的聚四氟乙烯，隨訪8年，45個睪丸均位于陰囊內，且有不同程度的增長。此方法克服了一期手術導致睪丸缺血及二期手術黏連重、操作難度大的缺點。但由于材料昂貴，在我國尚未廣泛開展。

    3. 精索靜脈高位結扎術：精索靜脈曲張在男性人群中發(fā)病率為15%～20%，是引起男性不育的主要原因，約占25%～40%。導致不育的原因與睪丸局部溫度升高、睪丸微循環(huán)障礙、血管活性物質的毒性作用、氧化應激、一氧化氮（NO）機制、缺氧、免疫因素等有關，確切病理機制未明，手術僅解決了精索靜脈反流的問題。研究發(fā)現(xiàn)術后精子活動度、密度、精子的直線運動速度有顯著提高。

    有報道重度精索靜脈曲張的無精子癥患者，手術后1年內恢復了生精功能，使妻子懷孕。目前手術方式、時間及術后精液質量改善、配偶受孕率等仍存在爭議，有學者建議對存在有精液異常的精索靜脈曲張患者行手術治療，手術方式大體包括：（1）經(jīng)腹股溝、腹膜后的結扎手術；（2）精索內靜脈栓塞術；（3）腹腔鏡和顯微鏡下手術等。世界衛(wèi)生組織建議的手術方法是：經(jīng)腹膜后精索內靜脈高位結扎術，已在世界各國被廣泛采用。

    二、無精子癥的藥物治療

    卵泡刺激素（FSH）是垂體前葉嗜堿性細胞分泌的一種糖蛋白激素，作用于睪丸曲細精管可促進精子形成；促黃體生成素（LH）由腺垂體嗜堿粒細胞分泌，刺激睪丸間質細胞分泌男性激素。下丘腦病變、垂體功能不全、血紅蛋白沉著癥、高催乳素血癥等都會導致FSH、LH的低下，引起無精子癥。

    Kallmann綜合征1944年由Kallmann提出，在臨床上表現(xiàn)為促性腺激素缺乏、性腺功能低下和嗅覺缺失三大特點。Kallmann綜合征有常染色體顯性、常染色體隱性、X-連鎖隱性遺傳3種遺傳方式，X連鎖方式已被確認，KAL-1基因已經(jīng)定位在XP22.3上，該基因編碼為一種黏附蛋白，胚胎早期XP22.3區(qū)域KAL基因突變，不能合成KAL黏附蛋白，影響促性腺釋放激素（GnRH）神經(jīng)細胞的遷移及嗅球、嗅束的形成而引起性腺功能低下和嗅覺障礙；常染色體顯性遺傳方式的相關基因KAL-2基因定位在8號染色體上；而常染色體隱性遺傳方式的基因尚未被確定。

    治療上關鍵是進行激素的替代治療，早期診斷早期治療，采用便攜式微量輸液泵，模擬下丘腦脈沖釋放GnRH，劑量為5～20 μg/脈沖，每120 min 1次，直接針對病因，且最能符合機體的生理需要，是理想的治療方法。但由于價格昂貴及患者不易接受等因素，其臨床應用受限。目前補充促性腺激素治療方案在臨床上應用較為普遍，一般使用HCG 1000～2500 IU每周兩次，HMG 5～150 IU每周3次，療程要足夠，一般應在2年以上。用藥5～12個月，即能使睪丸體積增加約一倍，絕大多數(shù)患者治療后都能獲得生育能力。

    三、卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）輔助生殖治療

    卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）技術是將單個精子通過顯微注射方法注入到卵子細胞質內，從而使精子和卵子被動結合受精，形成受精卵并胚胎移植。有報道阻塞性無精子癥患者，即使接受了輸精管道重建手術，仍有70%無法自然受孕。以下情況：（1）基因異常包括Klinefelter綜合征、A**微缺失等；（2）垂體、下丘腦病變引起的經(jīng)激素治療無效；（3）隱睪、精索靜脈曲張等，經(jīng)手術治療后仍不能受孕，若患者有生育愿望，卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）是目前最后的治療方法。無精子癥的Klinefelter綜合征患者在有卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）治療前通常采用領養(yǎng)或供精進行人工受精獲得子女，中山大學2003年報道了1例經(jīng)卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）成功妊娠的Klinefeher綜合征患者。

    采用附睪、睪丸精子的獲取進行卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）治療：精子獲取的技術不斷發(fā)展，近年來經(jīng)皮附睪抽吸術（percutaneous epididymal sperm aspiration，PESA）及睪丸穿刺抽吸術（testicular sperm aspiration，TESA）克服了開放性的睪丸活檢，特別是重復開放活檢所帶來的睪丸感染、出血甚至永久性缺血的并發(fā)癥。PESA取精易操作，時間短，創(chuàng)傷小，對患者影響小，并發(fā)癥少，可重復取精，如數(shù)次穿刺抽吸不到精子可改用TESA抽吸睪丸曲細精管，從中分離精子。PESA、TESA現(xiàn)已成為卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）常規(guī)取精術。PESA、TESE后行卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）胚胎移植成功率可達到50%以上。

    卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）治療的遺傳風險：卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）逃避了經(jīng)頂體反應、精卵結合等自然選擇的受精過程，有可能將外源性基因、衰老精子或未成熟精子注入卵細胞內，所以對于卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）前已查明有遺傳缺陷的患者，需在卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）手術前進行遺傳學咨詢，考慮行胚胎移植前遺傳學診斷（PGD）。卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）的主要風險包括：

    （1）A**微缺失、Y染色體A**微缺失。主要發(fā)生于Y染色體長臂的Yq11區(qū)域，根據(jù)缺失未知不同包括A**a～d，其中A**c區(qū)域缺失最常見?？蓪е履行詿o精子癥。Oates等對713例嚴重男性不育癥進行分析，其中42例患者A**微缺失，通過卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）所生18例嬰兒中10例男嬰，8例女嬰；10例男嬰也遺傳了其父代Y染色體A**微缺失，其缺失大小、程度與父代相比沒有改變。

    （2）囊性纖維化、先天性輸精管缺如。本病被證實與纖維囊性病有關。邱毅等對78例CBAVD不育患者進行遺傳咨詢，結果同胞兄弟姐妹中患有不育的為12例，不育的發(fā)病率為15.4%，發(fā)病率較高，其中一家兄弟3人都為CBAVD不育患者；另有一家兄弟2人都為CBAVD不育患者。Liu等在對1對因CBAVD不育的夫婦行卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）時發(fā)現(xiàn)夫妻均為F508的攜帶者，故對其5個胚胎分裂球進行CF突變基因篩查，發(fā)現(xiàn)其中2個為F508的純合子，另3個為F508的攜帶者，故CF突變基因很可能傳給下一代，使后代患病。

    （3）大Y、雄激素受體基因缺陷及其他常染色體、性染色體異常。有報道卵母細胞單精子顯微注射（ICSI）的過程可造成機械性的卵活化（孤雌生殖）；生化污染物的注射（培養(yǎng)基及PVP等液體）；卵胞漿的物理及生化紊亂及損害卵子中紡錘體的連接的微絲系統(tǒng)，從而影響染色體分離，導致單體或三體型胚胎形成。

    四、無精子癥的其他治療方法

    男性生殖干細胞工程、基因治療、克隆技術，雖然目前仍處于動物實驗階段，并在倫理、法律、臨床應用上還面臨各種各樣的挑戰(zhàn)，但還是為男性無精子癥導致男性不育的治療提供了更多希望。