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    影像引導(dǎo)下的介入治療具有“靶向、微創(chuàng)、安全、高效”的特點，因此日益得到廣大患者和臨床醫(yī)師的認(rèn)可和歡迎，在腫瘤的綜合治療中正發(fā)揮著越來越重要的作用。腫瘤的介入治療包括血管內(nèi)介入和非血管介入，前者主要指經(jīng)動脈灌注化療和栓塞術(shù)，后者主要指經(jīng)皮穿刺行腫瘤消融術(shù)?，F(xiàn)將近年來腫瘤的介入治療進(jìn)展綜述如下，并提出進(jìn)一步研究的重點方向。

    一、載藥微球

    經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞（transcatheterarterialchemoembolization，TACE）是治療富血供腫瘤尤其是中晚期肝癌的主要手段之一，其療效已經(jīng)得到公認(rèn)。經(jīng)典的TACE治療采用的栓塞劑是超液態(tài)碘油（lipiodol）與各種化療藥物的混合乳劑，碘油攜帶化療藥物進(jìn)入腫瘤內(nèi)部發(fā)揮局部殺傷作用，但此混合乳劑是不穩(wěn)定的，化療藥物在數(shù)小時至數(shù)天內(nèi)就會釋放進(jìn)入全身血液循環(huán)，難以真正發(fā)揮穩(wěn)定緩釋的目的。TACE常用的其他栓塞劑還包括明膠海綿顆粒、PVA微粒、三丙烯明膠微粒（embospheremicrospheres）等，但這些微粒均不能負(fù)載化療藥物，只能起到機(jī)械栓塞腫瘤供血動脈的作用。如果能夠?qū)⒒熕幬锖臀⑶蚪Y(jié)合起來，通過選擇性動脈插管，將其輸送到腫瘤局部，將會發(fā)揮高濃度局部化療和腫瘤供血動脈機(jī)械栓塞的雙重作用，理論上療效會得到提高，這就是載藥微球的研究初衷。

    載藥微球又稱藥物洗脫微球（drug-elutingbead，DEB），已經(jīng)進(jìn)行研究的微球基質(zhì)和負(fù)載藥物種類很多，但真正形成產(chǎn)品并成功用于臨床的很少，近幾年研究和應(yīng)用比較深入的是2004年底在歐洲上市的DCbead（國內(nèi)商品名“達(dá)仙球”）。

    1.國際研究進(jìn)展：DCbead通過離子交換作用吸附結(jié)合蒽環(huán)類抗腫瘤鹽酸鹽藥物（如阿霉素、表阿霉素和柔紅霉素）或喜樹堿類衍生物（如伊立替康和拓?fù)涮婵担Ｋ幬镓?fù)載效率極高（>99%），每毫升微球可攜帶37.5mg的阿霉素和50mg伊立替康，常用量的微球能夠攜帶足夠治療劑量的化療藥物。

    體外實驗、藥代動力學(xué)和動脈模型研究均證實了DCbead能夠足量攜帶和緩慢釋放化療藥物，腫瘤組織內(nèi)藥物濃度能夠達(dá)到并保持致死劑量數(shù)天至數(shù)周，而全身血液循環(huán)內(nèi)的藥物濃度很低，這樣腫瘤壞死率高而全身化療副反應(yīng)輕微。

    目前已經(jīng)完成或正在進(jìn)行多項使用負(fù)載阿霉素的DCbead（DEBDOX）治療不可切除原發(fā)性肝癌的臨床試驗，以評價其安全性和有效性，其中包括一項比較DEB-TACE與常規(guī)TACE（c-TACE）的前瞻性隨機(jī)對照研究，即PRECISIONⅤ研究。該研究表明使用DEBDOX栓塞組患者的肝臟毒性和全身副反應(yīng)均低于c-TACE組，而在6個月時腫瘤的客觀反應(yīng)率（OR）DEBDOX組略高于c-TACE組（52%vs.44%）。其他關(guān)于DEBDOX在等待肝移植的患者中應(yīng)用、DEBDOX聯(lián)合射頻消融、DEBDOX聯(lián)合索拉非尼治療的臨床研究正在進(jìn)行中。對于神經(jīng)內(nèi)分泌癌肝轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，DEBDOX栓塞也初步顯示了較好的療效。

    DCbead負(fù)載化療藥物需要由介入醫(yī)師在術(shù)前數(shù)小時內(nèi)人工完成，藥物洗脫微球的進(jìn)一步研究熱點是預(yù)裝化療藥物的微球和可負(fù)載多種化療藥物的微球，目前已經(jīng)研制出預(yù)裝藥物微球DEBDOX（PrecisionBead）和DEBIRI（ParagonBead），但尚未進(jìn)入市場。臨床研究方面，下一步的研究內(nèi)容主要是DEB栓塞與其他治療手段如全身化療、局部消融治療、分子靶向藥物治療的聯(lián)合應(yīng)用以及肝臟以外其他腫瘤的治療。

    2.國內(nèi)研究及應(yīng)用現(xiàn)狀：目前DCbead尚未批準(zhǔn)進(jìn)入中國市場，但對載藥微球的研究一直是國內(nèi)制藥和介入放射領(lǐng)域的熱點之一，已經(jīng)研制的種類很多，包括5-氟尿嘧啶聚乳酸微球、阿霉素海藻酸鈉微球、載平陽霉素的離子交換型微球、順鉑微球以及含有中藥成分的復(fù)方莪術(shù)油微球等，在動物實驗中初步顯示了一定的療效，但均處于臨床前研究階段，距離真正臨床應(yīng)用還有很大差距。

    二、放療栓塞

    1.概述：放療栓塞為一種近距離放療，經(jīng)動脈內(nèi)注入90Y微球，主要用于治療肝癌和肝轉(zhuǎn)移癌。其主要適應(yīng)癥包括：（1）因腫瘤巨大或多發(fā)而不適于行TACE者；（2）腫瘤侵犯葉段分支者；（3）治療后可降低腫瘤分期，有可能獲得手術(shù)切除、消融或肝移植機(jī)會者；（4）TACE或索拉非尼治療后疾病進(jìn)展者。

    與TACE不同，放療栓塞的主要作用是近距離放射治療，而非腫瘤供血動脈栓塞導(dǎo)致的腫瘤缺血壞死。目前市場上有兩種商品化放射性微球：樹脂微球SIR-Spheres和玻璃微球TheraSphere。90Y發(fā)射純粹的β射線，半衰期短（2.67d），穿透距離短（平均2.5mm，最大11mm）。

    2.耐受性與安全性：放療栓塞后的副反應(yīng)輕微，一般不會出現(xiàn)象TACE一樣的栓塞后綜合征，主要包括乏力（54%～61%）、腹痛（23%～56%）、惡心嘔吐（20%～32%）和低熱（3%～12%），僅持續(xù)數(shù)小時。輕中度淋巴細(xì)胞減少常見，但并不增加感染機(jī)會。放療栓塞對伴有門靜脈阻塞或存在葉段膽道梗阻但膽紅素正常的患者也是安全的。由非靶器官放射導(dǎo)致的副反應(yīng)包括膽囊炎、胃腸道潰瘍、肺炎和肝臟毒性。

    3.治療結(jié)果與潛在作用：目前支持使用放療栓塞治療肝癌的所有證據(jù)均為回顧性研究或非對照的前瞻性研究（Ⅱ-2或Ⅱ-3類證據(jù)），并無關(guān)于放療栓塞與其他治療手段的隨機(jī)對照試驗研究。但是根據(jù)近期發(fā)表的3個大宗病例研究（近700例）仍能得到陽性結(jié)論。

    對于早中期肝癌，多項研究均表明放療栓塞的效果與TACE近似。對早期患者，放療栓塞主要用于肝移植等待期間的治療或不能手術(shù)或消融病變的姑息治療；對中期患者，放療栓塞主要用于不適合進(jìn)行TACE治療者。放療栓塞后，大多數(shù)治療病灶會縮小，而殘余肝臟體積會增大，因此有可能使原來不能切除的病變變?yōu)榭筛吻谐俗饔帽萒ACE要明顯。

    4.治療地位與展望：放療栓塞在肝癌治療中的地位介于TACE與索拉非尼之間。目前，多項關(guān)于放療栓塞的隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中，例如索拉非尼聯(lián)合放療栓塞用于等待肝移植的肝癌患者治療研究（NCT00846131）、放療栓塞與射頻消融或TACE用于不可切除肝癌治療的比較研究（NCT00956930）以及在歐洲進(jìn)行的比較TACE和放療栓塞治療后生活質(zhì)量的SIRTACE（NCT00867750）研究等。

    由于放療栓塞耐受性良好，因此也適用于替代索拉非尼或與其聯(lián)合應(yīng)用。目前，兩項RCT研究正在進(jìn)行中：亞太SIRveNIB臨床試驗（NCT01135056）旨在比較放療栓塞與索拉非尼對無肝外轉(zhuǎn)移病灶患者的治療作用，而歐洲SORAMIC試驗（NCT01126645）則比較了二者聯(lián)合應(yīng)用與索拉非尼單用對不能行TACE患者的治療作用。對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移、結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，放療栓塞也能收到良好效果。

    5.國內(nèi)應(yīng)用情況：國內(nèi)關(guān)于放射性微球栓塞治療肝癌的研究不多，僅有十余篇使用90Y玻璃微球和32P玻璃微球栓塞治療肝癌的小量臨床病例報道，且多為5～10年前的研究，這可能與放射性微球制備和使用比較困難和復(fù)雜有關(guān)。

    三、腫瘤消融

    腫瘤消融包括化學(xué)消融合物理消融?；瘜W(xué)消融是指經(jīng)穿刺針直接向腫瘤內(nèi)注射無水乙醇或乙酸，從而使腫瘤壞死的技術(shù)，操作簡單、價廉、療效肯定，但消融體積較小，主要用于小肝癌的治療和部分因部位特殊行物理消融困難病例的補(bǔ)充治療。以射頻和微波消融為主體的溫?zé)嵯谠诙喾N腫瘤的治療方面取得了滿意的療效，成為腫瘤消融技術(shù)的主流，而激光消融、冷凍消融合高能聚焦超聲（HIFU）治療也得到了日益廣泛的應(yīng)用，新的消融技術(shù)如不可逆電打孔技術(shù)克服了常規(guī)溫?zé)嵯诩夹g(shù)的缺點，具有廣闊的潛在應(yīng)用前景。

    1.射頻消融（radiofrequencyablation）：射頻消融是目前研究最為深入、應(yīng)用最廣泛的腫瘤消融治療方法，有多種治療模式和電極類型。根據(jù)是否外接電極板可將RF電極分為單電極（monopolarelectrodes）和雙電極（bipolarelectrodes）兩種類型，前者又包括直的桿狀電極和帶有子針的傘狀或錨狀電極，雙電極主要指Olympus公司生產(chǎn)的CelonRF電極，是近5年研發(fā)出來的新產(chǎn)品。雙電極的主要優(yōu)點是穿刺簡單、無需負(fù)極板以及可以多針組合消融，從而可以一次性消融直徑達(dá)7cm的大腫瘤。射頻消融對肝臟、肺、腎、腎上腺、骨轉(zhuǎn)移癌等實體腫瘤均取得了很好的治療效果，對早期肝癌和Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌可與外科手術(shù)切除相媲美，也是中晚期腫瘤姑息治療的重要手段。

    2.微波消融：微波消融主要在中國和日本應(yīng)用，在歐美應(yīng)用較少。與射頻消融比較，具有消融速度快、效率高、范圍大等優(yōu)點，但也存在消融范圍不穩(wěn)定的缺點。我國市場上應(yīng)用的微波消融治療儀很多，在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用方面均處于世界領(lǐng)先水平。

    3.冷凍消融：冷凍消融（cryoablation）是利用Joule-Thomson效應(yīng)，向插入腫瘤內(nèi)的冷凍探針內(nèi)先后充入氬氣和氦氣，從而形成凍融循環(huán)，使腫瘤組織產(chǎn)生凍融合凋亡。在前列腺癌、肝癌、肺癌的治療中得到了廣泛應(yīng)用。我國在冷凍消融治療腫瘤的種類和數(shù)量方面處于國際先進(jìn)水平。

    4.HIFU：HIFU治療腫瘤的技術(shù)比較成熟，我國研制了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的HIFU治療系統(tǒng)，稱為“海扶刀”，在肝臟、胰腺和骨腫瘤的治療方面取得了一定成績。為更好地解決腫瘤定位和治療過程中監(jiān)測的問題，以色列Insightec公司與美國GE公司合作開發(fā)了磁共振引導(dǎo)下聚焦超聲（MRgFUS）腫瘤治療系統(tǒng)InsightecExablate2000，已被美國FDA批準(zhǔn)用于子宮肌瘤的消融治療，在肝臟、乳腺、腦腫瘤和骨轉(zhuǎn)移癌的治療方面也得到了初步應(yīng)用。目前該系統(tǒng)正在中國進(jìn)行臨床驗證。

    5.不可逆電穿孔技術(shù)（irreversibleelectroporation，IRE）：對細(xì)胞施加一定劑量的脈沖電場，其脂質(zhì)雙層細(xì)胞膜會出現(xiàn)許多微孔和短暫滲透性增加，這種生物電磁學(xué)現(xiàn)象稱為電穿孔（electroporation）。如果外加脈沖電場撤銷后細(xì)胞膜不能恢復(fù)到正常生理狀態(tài)，即稱為IRE（又稱不可逆電擊穿），不可逆的細(xì)胞膜損傷會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，這是IRE治療腫瘤的主要機(jī)制。

    與射頻消融等不同，IRE治療腫瘤不會產(chǎn)生熱量，因此更加適用于大血管周圍腫瘤的消融治療，而且對于含膠原較多的組織和神經(jīng)，IRE不易產(chǎn)生損傷，因此更適合傳統(tǒng)溫?zé)嵯谖ｋU病灶的治療。IRE治療時間短，僅需數(shù)秒，但由于千伏級的高電壓脈沖會誘發(fā)肌肉收縮和心律失常，因此需要全身麻醉和肌肉松弛。目前IRE治療腫瘤處于臨床前研究階段，但在動物實驗中已經(jīng)取得了良好的效果。

    6.國內(nèi)應(yīng)用情況：在腫瘤消融的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用方面，國內(nèi)情況與國際先進(jìn)水平差距不大，某些方面甚至還處于國際領(lǐng)先水平，如微波消融合冷凍消融的臨床應(yīng)用方面、HIFU和微波治療設(shè)備的自主研發(fā)方面以及IRE的基礎(chǔ)研究方面均取得了令人矚目的成績。不足之處是國內(nèi)各地區(qū)腫瘤消融治療的水平不一，缺乏規(guī)范化，存在盲目擴(kuò)大適應(yīng)癥的傾向；另外，尚缺乏與其他治療方法比較的多中心前瞻性對照研究。

    四、腫瘤的介入治療后影像學(xué)評價

    由于TACE或腫瘤消融后并不會迅速引起腫瘤體積的縮小，甚至短期內(nèi)腫瘤體積還會增加，因此傳統(tǒng)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)并不完全適用于腫瘤介入治療后評價，主要顯示形態(tài)學(xué)改變的影像學(xué)檢查如普通超聲、CT和MRI不能迅速準(zhǔn)確地顯示腫瘤的治療效果。能夠顯示腫瘤內(nèi)部血流、組織灌注和代謝變化的功能成像和分子成像方法日益用于腫瘤介入治療后療效評估，初步顯示了良好的效果。國內(nèi)外學(xué)者對此做了許多卓有成效的工作。

    射頻、微波、激光和HIFU都是通過高溫使腫瘤產(chǎn)生凝固性壞死，因此其治療后影像學(xué)表現(xiàn)類似。一般認(rèn)為對腫瘤成功進(jìn)行熱消融后，腫瘤凝固性壞死區(qū)域在對比增強(qiáng)超聲、增強(qiáng)CT或MRI上均不強(qiáng)化，在PET上表現(xiàn)為低代謝區(qū)域；早期消融區(qū)域周圍可出現(xiàn)一圈明顯強(qiáng)化的“暈環(huán)”，代表反應(yīng)性充血和炎性組織，但此“暈環(huán)”應(yīng)是大小均勻的，如果在腫瘤消融范圍內(nèi)仍存在或重新出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，一般提示腫瘤殘存或復(fù)發(fā)。由于并發(fā)癥的出現(xiàn)，可能會使消融術(shù)后的影像表現(xiàn)復(fù)雜多樣，正確認(rèn)識不的影像表現(xiàn)有助于及時處理并發(fā)癥、及時治療腫瘤殘存和復(fù)發(fā)，從而提高腫瘤消融的治療效果。

    Kim等對其10年間超過4000例的肝臟腫瘤射頻消融后的影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)：常見的影像表現(xiàn)為消融區(qū)在CT上為圓形或橢圓形低密度區(qū)，其中可有代表針道的高密度區(qū)和組織間液汽化出現(xiàn)的小氣泡，增強(qiáng)掃描消融區(qū)不強(qiáng)化，周圍充血“暈環(huán)”常在1個月內(nèi)消失；MRI上，消融區(qū)早期在T1上呈高低混雜信號、T2上為均勻低信號，隨時間延長，T1信號逐漸升高且變得均勻、T2仍為均勻低信號，增強(qiáng)掃描無強(qiáng)化。

    與射頻消融等熱消融不同，冷凍消融不會使腫瘤產(chǎn)生凝固性壞死，因此其消融后的影像學(xué)表現(xiàn)也有所不同。Shyn等發(fā)現(xiàn)，對肝臟腫瘤成功進(jìn)行冷凍消融后24h,51%的腫瘤在磁共振增強(qiáng)掃描上仍會出現(xiàn)強(qiáng)化，此后隨著時間延長，腫瘤強(qiáng)化的數(shù)量和程度逐漸下降。此現(xiàn)象值得重視，不要誤認(rèn)為腫瘤殘留。

    五、腫瘤的介入治療展望

    腫瘤介入是介入放射學(xué)中非常重要和活躍的領(lǐng)域之一，近年來，隨著腫瘤發(fā)病率的不斷上升和微創(chuàng)治療理念的深入人心，腫瘤介入治療的理論、技術(shù)方法和臨床研究也不斷深入，取得了長足的進(jìn)步?；A(chǔ)研究方面，新材料、新技術(shù)和新設(shè)備如藥物洗脫微球、放療微球、IRE、新型射頻和微波消融設(shè)備等不斷涌現(xiàn)，進(jìn)一步提升了腫瘤局部治療的安全性和有效性；臨床研究方面，一方面是重視采用循證醫(yī)學(xué)的方法開展一些大規(guī)模、多中心的RCT研究，從而驗證不同腫瘤治療方法的效果，另一方面是深入開展了以微創(chuàng)治療為中心的腫瘤綜合治療，如不同消融技術(shù)的聯(lián)合、腫瘤消融與TACE的聯(lián)合、TACE與放化療的聯(lián)合、腫瘤消融與放化療的聯(lián)合、介入治療與分子靶向治療藥物間的聯(lián)合等；再有，在腫瘤介入治療的引導(dǎo)手段和影像隨訪方面，也出現(xiàn)了多種影像檢查手段聯(lián)合應(yīng)用的趨勢，提高了介入治療的安全性和準(zhǔn)確性。我國學(xué)者應(yīng)跟蹤國際發(fā)展前沿，充分發(fā)揮我國病例資源豐富的優(yōu)勢，積極參加國際協(xié)作，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的方法，開展一些大規(guī)模多中心的RCT研究；同時，積極開展基礎(chǔ)研究和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的介入治療藥物、器材和設(shè)備。