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　　作為典型的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，帕金森病(Parkinson’S disease，PD)主要已經(jīng)典的四大運(yùn)動(dòng)癥狀(震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩及姿勢(shì)平衡障礙)為主要表現(xiàn)。然而不可忽視的是，除運(yùn)動(dòng)癥狀之外，絕大多數(shù)患者在病程中會(huì)出現(xiàn)感覺(jué)癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、神經(jīng)精神癥狀及行為障礙等在內(nèi)的癥侯群(表1)，即非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motorsymptoms)?；仡櫄v史，早在200年前，英國(guó)醫(yī)師詹姆士·帕金森(JamesParkinson)在其描述PD的第1篇文獻(xiàn)中即有對(duì)患者出現(xiàn)便秘、疼痛等非運(yùn)動(dòng)癥狀的記載，然而時(shí)至今日，相對(duì)于運(yùn)動(dòng)癥狀，臨床醫(yī)師對(duì)PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀識(shí)別率及知曉率仍處于低水平，非運(yùn)動(dòng)癥狀現(xiàn)已成為影響患者生活質(zhì)量、導(dǎo)致患者殘疾及壽命縮短的重要因素。因此，我們?cè)诜e極處理運(yùn)動(dòng)癥狀的同時(shí)，如何早期識(shí)別、有效處理非運(yùn)動(dòng)癥狀，既成為當(dāng)前PD診治工作中的另一個(gè)重點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題，它直接影響著PD患者總體治療效果的好壞，也間接地反映出各級(jí)醫(yī)師臨床診療水平的高低。

一、非運(yùn)動(dòng)癥狀容易被忽視

　　先前調(diào)查顯示，有近50％的神經(jīng)科醫(yī)生在日常門診工作中未能及時(shí)識(shí)別PD患者存在的焦慮、抑郁、疲勞和睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀¨1；肢體疼痛、嗅覺(jué)減退、焦慮抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀與PD的相關(guān)性，也容易被患者忽視，從而導(dǎo)致就診延遲、耽誤治療；中晚期PD患者可能出現(xiàn)的癡呆、視幻覺(jué)和沖動(dòng)控制障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，也不易被家屬及照料者所覺(jué)察，一定程度上造成患者生活質(zhì)量下降、殘疾及壽命縮短。2006年，Chaudhuri等”刮率領(lǐng)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀工作組(PDNMG)設(shè)計(jì)并確認(rèn)的PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀問(wèn)卷調(diào)查及非運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)定量表，為非運(yùn)動(dòng)癥狀的總體篩查和定量評(píng)價(jià)提供了有效的手段。PDNMG推薦，在患者的首次就診中就應(yīng)加以篩查，治療的重點(diǎn)是那些對(duì)患者及照料者帶來(lái)嚴(yán)重影響的非運(yùn)動(dòng)癥狀。自此以后，從復(fù)視到譫妄，一系列不易覺(jué)察的非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸浮出水面，高達(dá)98％的PD患者存在l項(xiàng)以上非運(yùn)動(dòng)癥狀，常見的有：疲勞、焦慮、腿部疼痛、失眠、尿意及夜尿增多。其他一些量表如PD結(jié)局量表及新版的統(tǒng)一PD評(píng)定量表中也有專門對(duì)某些特異性非運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)價(jià)項(xiàng)目。在臨床實(shí)踐及科研工作中也可采用。

二、關(guān)注運(yùn)動(dòng)前期非運(yùn)動(dòng)癥狀，及早識(shí)別高危人群

　　1．運(yùn)動(dòng)前期非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理學(xué)依據(jù)：傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，PD起源于黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的變性。2003年Braak等…按照腦內(nèi)路易小體出現(xiàn)的先后順序?qū)D病理進(jìn)展過(guò)程分為6期。1期：累及嗅球及前嗅核、舌咽／迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核及可能的胃腸道神經(jīng)叢；2期：伴有延髓及腦橋被蓋部受累，涉及中縫核、巨細(xì)胞網(wǎng)狀核及藍(lán)斑一藍(lán)斑下區(qū)復(fù)合體。而典型的運(yùn)動(dòng)癥狀卻出現(xiàn)在3期和4期，提示嗅覺(jué)減退、焦慮抑郁、睡眠障礙及自主神經(jīng)功能紊亂等非運(yùn)動(dòng)癥狀可出現(xiàn)在PD的運(yùn)動(dòng)前期。

　　2．運(yùn)動(dòng)前期非運(yùn)動(dòng)癥狀的流行病學(xué)依據(jù)：基于人群的檀香山一亞洲老齡化研究(Honolulu-AsiaAgingStudy)結(jié)果提示嗅覺(jué)減退、便秘、反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)、白天過(guò)度嗜睡及執(zhí)行功能受損能預(yù)測(cè)將來(lái)發(fā)生PD的可能性悼；一些隊(duì)列研究及橫斷面觀察研究也提示焦慮、抑郁及快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠行為障礙(RBD)也可能是PD運(yùn)動(dòng)前期的標(biāo)志物。考慮到單個(gè)非運(yùn)動(dòng)癥狀在老年人中也較普遍，聯(lián)合多種指標(biāo)有助于提高預(yù)測(cè)PD發(fā)生的特異性。無(wú)論是針對(duì)社區(qū)人群的PARS研究(北美)、P**S研究及TREND研究(歐洲)，還是針對(duì)有LRRK2基因突變但尚無(wú)運(yùn)動(dòng)癥狀個(gè)體的ASAP研究(歐洲)，將嗅覺(jué)減退、抑郁、RBD及便秘等非運(yùn)動(dòng)癥狀作為初篩因素，進(jìn)一步行結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像(經(jīng)顱超聲)和功能神經(jīng)影像(多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體顯像)檢查可提高易患人群的識(shí)別率及明確診斷，兩者結(jié)合不僅有助于簡(jiǎn)化社區(qū)及門診中老年人中PD高危人群的識(shí)別流程，而且還可能為我們?cè)u(píng)價(jià)包括神經(jīng)保護(hù)在內(nèi)的各種干預(yù)方法的臨床療效提供客觀指標(biāo)。

三、重視運(yùn)動(dòng)期非運(yùn)動(dòng)癥狀，改善患者生活質(zhì)量

　　1．運(yùn)動(dòng)期非運(yùn)動(dòng)癥狀的病理生理學(xué)基礎(chǔ)：Braak5期和6期，路易小體彌散至邊緣系統(tǒng)和新皮質(zhì)，一定程度上可解釋中晚期患者中出現(xiàn)的癡呆、視幻覺(jué)和譫妄等神經(jīng)精神癥狀"j。除了黑質(zhì)．紋狀體多巴胺系統(tǒng)功能障礙外的一些非多巴胺能(去甲腎上腺素能、5-羥色胺能、膽堿能)系統(tǒng)或核團(tuán)的功能障礙，是原發(fā)性非運(yùn)動(dòng)癥狀的生理基礎(chǔ)。一些中晚期患者在“關(guān)”期容易出現(xiàn)的焦慮、出汗、思維遲緩、疲勞及靜坐不能等非運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀，對(duì)多巴胺能藥物治療同樣反應(yīng)良好，提示其可能與多巴胺能系統(tǒng)對(duì)其他非多巴胺能系統(tǒng)(去甲腎上腺素能、5．羥色胺能)的間接調(diào)節(jié)作用有關(guān)；繼發(fā)性非運(yùn)動(dòng)癥狀常由抗PD相關(guān)藥物的不良反應(yīng)所引起，如沖動(dòng)控制障礙等。

　　2．運(yùn)動(dòng)期非運(yùn)動(dòng)癥狀的處理原則：在PD確診后的診療過(guò)程中，抑郁、幻覺(jué)及睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀，往往隨疾病的進(jìn)展而加重，現(xiàn)已成為影響患者生活質(zhì)量的重要因素。同運(yùn)動(dòng)癥狀的治療類似，非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療以藥物治療為主，同時(shí)輔以必要的心理、康復(fù)甚至腦深部電刺激治療。其藥物治療原則包括：(1)辯證處理，調(diào)整用藥。針對(duì)患者出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，首先要區(qū)分其與運(yùn)動(dòng)癥狀的關(guān)聯(lián)程度及與已有抗PD藥物的關(guān)系，如某些患者的精神癥狀在停用相關(guān)的抗PD藥物(金剛烷胺、多巴胺受體激動(dòng)劑、苯海索等)后即可得到緩解，如果停用上述藥物后仍無(wú)法緩解則需要予以抗精神病藥物治療。(2)權(quán)衡利弊，對(duì)癥加減。指的是當(dāng)適量控制運(yùn)動(dòng)癥狀的抗PD藥物誘發(fā)或加重非運(yùn)動(dòng)癥狀時(shí)，如何處理常令臨床醫(yī)生迸退維谷，此時(shí)應(yīng)于兩者之間找到一個(gè)“最大公約數(shù)”。比如，有些老年患者在多巴胺受體激動(dòng)劑吡貝地爾有效控制震顫的同時(shí)，存在嚴(yán)重的體位性低血壓．若減少劑量或停藥則可導(dǎo)致震顫癥狀加重。此時(shí)應(yīng)最小劑量達(dá)到最佳效果，通過(guò)增加水鹽攝入量及物理療法解決，必要時(shí)予以增加外周血管阻力藥物米多君。(3)早期服藥，改善癥狀。對(duì)PD診斷成立之后出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，經(jīng)辯證分析確定需要處理時(shí)，相應(yīng)治療則宜早不宜晚。對(duì)于具體某種類型非運(yùn)動(dòng)癥狀的藥物選擇，可參見相關(guān)的中國(guó)PD治療指南。

四、總結(jié)與展望

　　作為PD的重要組成部分，原先易被忽視的非運(yùn)動(dòng)癥狀在近10年來(lái)的臨床與科研工作中備受重視。識(shí)別運(yùn)動(dòng)前期出現(xiàn)的嗅覺(jué)障礙、RBD、便秘、抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀，為高危人群的篩查及疾病的早期診斷提供了重要線索；對(duì)PD診斷成立之后可能出現(xiàn)的體位性低血壓、認(rèn)知障礙和精神癥狀等非運(yùn)動(dòng)癥狀的及早識(shí)別和處理，將有助于患者生活質(zhì)量的提高。我國(guó)對(duì)PD患者非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究起步要晚于西方國(guó)家。與之相比，不僅有共同之處，亦有自身的特色。未來(lái)研究需致力于：(1)建立有關(guān)PD患者中抑郁、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、癡呆等非運(yùn)動(dòng)癥狀的臨床資料庫(kù)及血液等生物信息庫(kù)，探討其發(fā)生率、相關(guān)危險(xiǎn)因素、生物標(biāo)志物及發(fā)生、發(fā)展規(guī)律；(2)考慮到尸檢研究開展較少的國(guó)情，通過(guò)臨床神經(jīng)功能影像及基礎(chǔ)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，將有助于揭示PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)病機(jī)制；(3)開展多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，驗(yàn)證藥物(特別是中藥制劑)對(duì)治療PD患者抑郁、認(rèn)知障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀的有效性及安全性。相信在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)理念的指引下臨床與基礎(chǔ)研究的不斷交匯，臨床醫(yī)生對(duì)PD非運(yùn)動(dòng)癥狀的認(rèn)識(shí)和處理的日益完善和優(yōu)化，將有助于我們更全面地認(rèn)識(shí)PD，也必將造福于廣大PD患者。