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    2000年，道格拉斯.哈納漢（Douglas Hanahan）與羅伯特?A?溫伯格（Robert A. Weinberg）共同發(fā)表了一篇影響深遠(yuǎn)的論文。在這篇《癌癥的標(biāo)志》（The Hallmarks of Cancer）中，兩位科學(xué)家詳細(xì)闡述了腫瘤惡性化的機(jī)制：突變?cè)谝粋€(gè)細(xì)胞中不斷累積，直至它落進(jìn)“癌癥”的兔子洞。

    納漢和溫伯格挖掘出了癌細(xì)胞在形成腫瘤的道路上必須獲得的6個(gè)“標(biāo)志”：癌細(xì)胞必須具備不斷**自身生長(zhǎng)的能力，并能忽略那些抑制生長(zhǎng)的信號(hào)；癌細(xì)胞必須學(xué)會(huì)繞過(guò)機(jī)體自身的“排障機(jī)制”，并擊敗“端粒”（telomers）這一存在于染色體末端、限制細(xì)胞分裂次數(shù)的計(jì)數(shù)器；它還要生成自己的血管，并最終擴(kuò)張進(jìn)入周邊組織，發(fā)生轉(zhuǎn)移。

    直到今天，《癌癥的標(biāo)志》仍是《細(xì)胞》雜志上引用率最高論文，它甚至是腫瘤生物學(xué)史上最有影響力的單篇論文。兩位科學(xué)家提出的“單克隆理論”（所謂單克隆，是指一個(gè)有分裂能力的細(xì)胞及其分裂產(chǎn)生的后代的**）仍是現(xiàn)今關(guān)于腫瘤的主流理論，地位猶如大**理論之于宇宙學(xué)。在宇宙學(xué)中，宇宙始于最初的質(zhì)能原點(diǎn)——奇點(diǎn)，奇點(diǎn)膨脹形成了整個(gè)宇宙；而癌癥則起源于單一的“叛逆”細(xì)胞，正是這一個(gè)細(xì)胞，最終生長(zhǎng)成了整個(gè)腫瘤。溫伯格令單克隆理論聲名大噪，而兩位科學(xué)家的真正目的，則是從這一原始理論輪廓出發(fā)，讓人們對(duì)癌癥產(chǎn)生全新的理解：

    “現(xiàn)今的醫(yī)學(xué)從業(yè)者尚未意識(shí)到，若我們從整體上闡明了癌癥發(fā)生的機(jī)制，癌癥的預(yù)后及治療可能發(fā)展成為一門(mén)單獨(dú)的科學(xué)……我們可以預(yù)見(jiàn)，靶向每一種癌癥標(biāo)志的抗腫瘤藥物將會(huì)出現(xiàn)……我們能夠想象，在未來(lái)某一天，現(xiàn)今這一由細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、組織病理學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)和藥理學(xué)交織而成的‘癌癥生物學(xué)’，將成為一門(mén)具有概念架構(gòu)與邏輯關(guān)聯(lián)，并且可與物理學(xué)或化學(xué)并駕齊驅(qū)的科學(xué)。”

    一門(mén)像物理學(xué)一樣的癌癥科學(xué)！這一設(shè)想何其大膽，卻并非不可能實(shí)現(xiàn)。然而，在溫伯格發(fā)出這一豪言壯語(yǔ)的十幾年后，科學(xué)家雖沖破了癌癥的層層迷霧，但是，癌癥似乎總會(huì)拋出新的謎題。

    突變之外

    在《腫瘤的標(biāo)志》發(fā)表后的十余年中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，并不只有基因突變才能改變遺傳信息，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。DNA堿基序列的缺失、增加、重排，都可能成為腫瘤的始作俑者。遺傳信息還能通過(guò)更加微妙的方式發(fā)生變化。

    基因上結(jié)合的一些分子標(biāo)簽，可以改變基因組的形態(tài)，使得一些基因可能因此暴露，而另一些則可能被掩藏起來(lái)，基因的表達(dá)亦得到相應(yīng)的促進(jìn)或抑制。

    這些變化能夠影響細(xì)胞的功能，卻并未改變DNA的序列。我們將這樣的變化稱(chēng)作“表觀遺傳”，英文中叫做epigenetics。“epi”來(lái)自希臘語(yǔ)，指“越過(guò)”、“超出”，或者“在……之上”。細(xì)胞有一個(gè)基因組，同時(shí)也有一個(gè)存在于DNA“硬件”之上的“軟件”，這個(gè)“軟件”就是表觀組。與基因組一樣，表觀組也很穩(wěn)定，可以遺傳至子代細(xì)胞。

    以上研究無(wú)非是要說(shuō)明，癌癥的發(fā)生，并不僅僅是“基因壞掉了”那么簡(jiǎn)單。當(dāng)細(xì)胞受到侵?jǐn)_，比如遇到致癌物、飲食的改變，甚至遭遇精神壓力時(shí)，它的DNA序列或許不會(huì)發(fā)生直接的改變，但基因上表觀遺傳標(biāo)簽的分布卻會(huì)受到影響。

    這不禁引發(fā)了新的擔(dān)憂(yōu)。表觀遺傳在腫瘤發(fā)生中扮演的角色，使得某些不會(huì)破壞DNA結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，也可能具有致癌作用。但與基因損傷不同，表觀遺傳的改變是可逆的?，F(xiàn)在，我們?nèi)圆恢辣碛^遺傳在腫瘤發(fā)生中到底扮演了多么重要的角色。與細(xì)胞中發(fā)生的所有事件一樣，甲基化或組蛋白修飾等表觀遺傳變化，同樣受到某些基因的調(diào)控，而已有研究表明，在許多不同的腫瘤細(xì)胞中，這些基因都發(fā)生過(guò)突變。這樣看來(lái)，也許基因突變?nèi)允且磺械母础?br />
    腫瘤干細(xì)胞之謎

    更加令科學(xué)界莫衷一是的，是一個(gè)名為“腫瘤干細(xì)胞”的爭(zhēng)議性理論。干細(xì)胞存在于發(fā)育階段的胚胎中，可以無(wú)限增殖，并始終保持未分化的狀態(tài)。當(dāng)機(jī)體需要制造某種組織時(shí)，干細(xì)胞的基因會(huì)以某種特定的方式激活，從而分化成為具有專(zhuān)門(mén)功能與身份的成體細(xì)胞。當(dāng)胚胎完成發(fā)育之后，個(gè)體中仍然存在具有相似功能的成體干細(xì)胞，隨時(shí)準(zhǔn)備分化，以替代那些受損或死亡的細(xì)胞。既然強(qiáng)大的干細(xì)胞可以制造正常組織，它們?yōu)槭裁床荒苤圃炷[瘤呢?

    這徹底顛覆了人們對(duì)腫瘤的傳統(tǒng)理解。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，所有以特定模式發(fā)生突變的癌細(xì)胞，都有形成腫瘤的能力。而根據(jù)“腫瘤干細(xì)胞理論”，只有一部分具有干細(xì)胞特性的癌細(xì)胞，才能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)張，唯有它們才能無(wú)限增殖、轉(zhuǎn)移，并產(chǎn)生新的惡性病灶。若真如此，癌癥學(xué)家的負(fù)擔(dān)可是輕松了不少，而化療的失敗也就有因可循了——一切都是因?yàn)槟[瘤干細(xì)胞逃過(guò)了化療藥物的制裁。一旦將這禍根拔除，惡性化的病灶便會(huì)隨之崩塌。

    越發(fā)渾濁的水潭

    我們對(duì)正常細(xì)胞的生物學(xué)理解也在發(fā)生改變。

    基因通過(guò)A、T、G、C四種堿基的排列組合，創(chuàng)造、調(diào)控生命的進(jìn)程，不同的基因有著相異的形態(tài)，而螺旋結(jié)構(gòu)的DNA中，這些堿基的排布模式，能夠被**到一種叫做信使RNA （messenger RNA，mRNA）的分子中。mRNA隨即到達(dá)核糖體，將自身承載的信息轉(zhuǎn)化成為蛋白質(zhì)，其中亦包括了協(xié)助這架遺傳機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)的酶類(lèi)?？死锟藢⑦@一理論簡(jiǎn)化成為止高無(wú)上的“中心法則”，即遺傳信息從DNA到RNA，再到蛋白質(zhì)的流轉(zhuǎn)。

    然而麻煩很快就來(lái)了。并非所有DNA都能編碼蛋白，有些基因序列只能產(chǎn)生信使RNA或轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA），而另外一些則是發(fā)揮了調(diào)控的作用，通過(guò)抑制或促進(jìn)某些基因的表達(dá)，控制這些基因的蛋白產(chǎn)物。

    上世紀(jì)90年代初，科學(xué)家開(kāi)始注意到一種新的RNA。當(dāng)這種RNA與mRNA相遇，便會(huì)抑止mRNA的“信息運(yùn)輸”功能。由于身量極小，人們將這些RNA取名為微小RNA（microRNA）。

    microRNA分為許多不同的種類(lèi)，它們通過(guò)改變自身的數(shù)量，調(diào)控不同蛋白的合成。和細(xì)胞中幾乎所有其他組分一樣，microRNA也不可避免地參與到了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展之中。假使某種microRNA能夠抑制一個(gè)促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的原癌基因，那么缺少這種RNA 的細(xì)胞便會(huì)長(zhǎng)得更快。反過(guò)來(lái)說(shuō)，如果另一種microRNA 在細(xì)胞中過(guò)多，便可能抑制住一個(gè)抑癌因子。事實(shí)上，同一個(gè)microRNA能夠調(diào)節(jié)許多不同的基因，引發(fā)一連串的交錯(cuò)效應(yīng)。

    癌癥的標(biāo)志

    這世上99%的基因都存在于我們身上的細(xì)菌，而非我們自身的細(xì)胞之中。背景似乎與前景對(duì)調(diào)了位置，這就又令我想起了發(fā)生在宇宙中的故事：原本宇宙中看似最為廣袤的虛空，實(shí)際卻充滿(mǎn)了暗物質(zhì)與暗能量。然而，盡管宇宙學(xué)有如此之多的新奇發(fā)現(xiàn)，大**理論仍然保持著自己不可撼動(dòng)的地位。大**理論已不像從前那般簡(jiǎn)單與明晰，但它卻是整個(gè)宇宙學(xué)圖景上濃墨重彩的幾筆.；它是一副框架，而其中所有的東西——包括偏離與差錯(cuò)——都不是沒(méi)有意義的呢喃。

    上面的道理，同樣適用于哈納漢與溫伯格那6個(gè)“癌癥的標(biāo)志”。2011年3月，兩位科學(xué)家又共同撰寫(xiě)了《癌癥的標(biāo)志：下一代》（Hallmarks of Cancer : The Next Generation），回溯了自上篇文章發(fā)表后的十余年間，癌癥生物學(xué)界所取得的進(jìn)展。他們的結(jié)論是，“標(biāo)志”原則的地位比以往任何時(shí)候都要堅(jiān)固。當(dāng)然，關(guān)于腫瘤的形成機(jī)制，尚存有許多還未厘清的復(fù)雜理論，腫瘤干細(xì)胞和表觀遺傳或許能在其中發(fā)揮更大的作用。也許最終，我們發(fā)現(xiàn)的“標(biāo)志”會(huì)超過(guò)6個(gè)，但愿這數(shù)目有限，亦不會(huì)大到不可思議。