妊娠期常見消化系統(tǒng)疾病的管理
了解妊娠期常見的胃腸道和肝臟疾病基于實(shí)踐診療中的現(xiàn)有證據(jù)和相關(guān)治療藥物的妊娠安全性信息，將有助于我們準(zhǔn)確評估在妊娠期開展相應(yīng)診療手段的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，為懷孕和計(jì)劃懷孕的慢性胃腸道患者提供最佳的建議和管理。本文中整理了妊娠期常見的胃腸道疾病類型，供大家參考。
一、惡心和嘔吐
惡心和嘔吐是妊娠期常見的消化道癥狀，50%——90%的妊娠期婦女可出現(xiàn)，在妊娠期前3個(gè)月尤為常見，多達(dá)15%的孕婦癥狀持續(xù)超過16周或整個(gè)妊娠期，癥狀嚴(yán)重程度可從輕微到嚴(yán)重（妊娠劇吐）。胃運(yùn)動障礙在妊娠期惡心和嘔吐的發(fā)病機(jī)制中起一定作用，但也存在其他因素，如與妊娠相關(guān)的前庭神經(jīng)系統(tǒng)以及味覺和嗅覺的改變，行為和心理因素等。需提醒的是，除考慮妊娠因素外，尚需排除可能導(dǎo)致惡心和嘔吐的其他潛在病因。
多數(shù)出現(xiàn)惡心和嘔吐的妊娠期婦女無需使用止吐藥，可通過包括飲食調(diào)節(jié)（如少食多餐）等非藥物手段減輕癥狀。癥狀嚴(yán)重或不間斷者，則可考慮藥物治療以避免體重下降或脫水等并發(fā)癥的出現(xiàn)。常用的藥物包括甲氧氯普胺、普魯氯嗪、異丙嗪、曲美芐胺和昂丹司瓊。最近一項(xiàng)超過3400名孕婦的研究顯示，妊娠期前3個(gè)月服用甲氧氯普胺并未增加先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)。Meta分析證實(shí)了琥珀酸多西拉敏（10g）與維生素B6（10g）聯(lián)合應(yīng)用對胎兒的安全性。一項(xiàng)包括數(shù)千名妊娠期婦女的研究顯示，應(yīng)用昂丹司瓊也未發(fā)現(xiàn)先天畸形的風(fēng)險(xiǎn)增高。對吩噻嗪類的研究也未發(fā)現(xiàn)增高的致畸風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)注意的是，這些藥物曾有報(bào)道出現(xiàn)新生兒戒斷癥狀和錐體外束影響。上述在妊娠期婦女研究中的證據(jù)提示這些藥物對胎兒是相對低風(fēng)險(xiǎn)的。
二、胃食管反流?。℅ERD）
GERD在妊娠期婦女中有較高的發(fā)生率，為30%——80%,原因可能與妊娠時(shí)胃食管連接處功能和結(jié)構(gòu)的改變、雌激素升高導(dǎo)致的食管括約肌壓力降低和妊娠時(shí)的體重增加等有關(guān)。妊娠期GERD的癥狀與普通人群相比并無差異，孕前就診斷有GERD者，癥狀可隨妊娠期延長而逐漸加重。
癥狀輕微者，只需生活方式和飲食調(diào)整，如應(yīng)告知患者少食多餐、睡前3h避免攝入食物、抬高床頭以及避免可能加重癥狀的姿勢等。上述方法無法緩解癥狀時(shí)，可考慮藥物治療。
抗酸藥是GERD治療的主要藥物，可有效緩解癥狀，動物實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)有致畸作用。需注意的是，三硅酸鎂大劑量長期應(yīng)用，可出現(xiàn)胎兒腎結(jié)石、肌張力低下和呼吸窘迫等風(fēng)險(xiǎn)；碳酸氫鈉也有發(fā)生代謝性堿中毒和液體潴留的風(fēng)險(xiǎn)。作為黏膜保護(hù)劑的硫糖鋁不能被吸收，孕婦中應(yīng)用的數(shù)具有限。
作為H2受體拮抗劑，有研究顯示接受雷尼替丁治療的孕婦發(fā)生早產(chǎn)的概率增高，但大型數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)雷尼替丁并未對妊娠產(chǎn)生不利影響。其他H2受體拮抗劑在妊娠期間是否安全的動物或人群研究較少。
質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）中，動物研究發(fā)現(xiàn)治療劑量的奧美拉唑可導(dǎo)致胚胎和胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)增高，大劑量有致畸作用。但在一些前瞻性研究中奧美拉唑被證明是安全的。其他PPIs,如埃索美拉唑和蘭索拉唑，雖然動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)毒性較低，但由于人群試驗(yàn)的缺乏，其安全性尚無明確結(jié)論。因此，PPIs只能用于其他治療無效，而又必需在妊娠期接受治療的孕婦。
對伴隨幽門螺桿菌（Hp）感染的GERD患者，由于目前證據(jù)表明根除Hp與否與GERD癥狀的嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展并無明確相關(guān)性，而且，用于根除Hp的三聯(lián)或四聯(lián)療法的藥物包括PPI或H2受體拮抗劑、鉍劑、克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑和四環(huán)素等，其中鉍劑和四環(huán)素均有致畸作用。因此，基于Hp與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，以及治療藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)的綜合考慮，原則上不建議在妊娠期行根除Hp治療。
三、腸易激綜合征（IBS）
IBS在生育期婦女中占相當(dāng)一部分。盡管妊娠期常伴有腹部不適，尤其是便秘，但目前尚不清楚妊娠對IBS癥狀的影響。有研究發(fā)現(xiàn)孕前診斷為IBS的患者流產(chǎn)和宮外孕的風(fēng)險(xiǎn)更高。
總體而言，IBS治療藥物中的瀉藥、止瀉藥和止痙藥等在妊娠期的安全性尚未被充分研究。盡管尚未最終確定，但一些證據(jù)表明洛哌丁胺在妊娠早期使用時(shí)可能與先天畸形有關(guān)系，因此，在妊娠早期應(yīng)避免使用該藥。PEG的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為較低。尚無磷酸鈉制劑在妊娠期應(yīng)用的報(bào)道，但其潛在風(fēng)險(xiǎn)不能被排除，這些藥物應(yīng)避免。
阿洛司瓊動物實(shí)驗(yàn)未見生殖毒性，但缺乏妊娠人群的臨床數(shù)據(jù)。利福昔明在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高劑量時(shí)具有致畸作用，但在人類妊娠中也無報(bào)道。因此，阿洛司瓊和利福昔明只有在無其他替代療法且利大于弊時(shí)才能在妊娠期使用。妊娠期豚鼠服用魯比前列酮后，流產(chǎn)率隨劑量增加而增高，但未見其致畸性風(fēng)險(xiǎn)增高。妊娠期婦女應(yīng)用魯比前列酮治療便秘型IBS（IBS-C）也缺乏高質(zhì)量的研究。
三環(huán)類抗抑郁藥在IBS的治療中日益普遍，但在妊娠期應(yīng)用的安全性缺乏大型臨床研究。動物研究中，小鼠、大鼠或家兔口服高劑量時(shí)是否致畸尚存爭議。有報(bào)道顯示，妊娠期婦女服用阿米替林可出現(xiàn)嬰兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響、四肢畸形或生長遲緩。因此，阿米替林、多塞平和地昔帕明只有在對母親的益處大于對胎兒的傷害風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮應(yīng)用。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）帕羅西汀、西酞普蘭和氟西汀在妊娠期的安全性有較多報(bào)道。SSRIs可通過胎盤，可能導(dǎo)致畸形。但在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中，妊娠期應(yīng)用SSRIs引起死產(chǎn)、新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低。最近一項(xiàng)Meta分析顯示，氟西汀和帕羅西汀可致顯著畸形。因此，在妊娠早期應(yīng)避免應(yīng)用氟西汀和帕羅西汀。
對屬于功能性胃腸道疾病范疇的IBS的治療，妊娠期應(yīng)盡可能采納大部分指南推薦的生活方式療法，如飲食改變，對IBS-C者應(yīng)增加纖維和水的攝入，對腹瀉型IBS（IBS-D）者應(yīng)減少脂肪和牛奶的攝入。妊娠期藥物的應(yīng)用，應(yīng)全面評估藥物治療的獲益和可能帶來的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
四、炎癥性腸?。↖BD）
妊娠期IBD的活動性與自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、出生體重低有關(guān)，且增加了血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)和緊急剖腹產(chǎn)的概率。因此，維持妊娠期IBD的緩解對母嬰的整體結(jié)局有益，應(yīng)在孕前就接受治療。
柳氮磺吡啶和對氨基水楊酸鈉在妊娠期應(yīng)用被認(rèn)為是安全的，但應(yīng)同時(shí)服用更高劑量的葉酸。最近，一個(gè)帶有鄰苯二甲酸酯糖衣的美沙拉秦制劑的妊娠安全性分級被美國食品與藥品管理局（FDA）由B類降為C類，原因是在動物研究中發(fā)現(xiàn)其可增加男性泌尿生殖系統(tǒng)畸形的風(fēng)險(xiǎn)。
糖皮質(zhì)激素由于有增加高血壓和糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，故妊娠期婦女因IBD復(fù)發(fā)或高活動性而必需應(yīng)用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格隨訪。有報(bào)道提示在妊娠期前3個(gè)月應(yīng)用糖皮質(zhì)激素會增加口面部畸形的風(fēng)險(xiǎn)，但在大規(guī)模人群研究中并未得到證實(shí)。妊娠后期服用糖皮質(zhì)激素可能會導(dǎo)致新生兒腎上腺功能不全，故嬰兒在出生后應(yīng)由兒科醫(yī)師進(jìn)行檢查。
免疫抑制劑在妊娠期的應(yīng)用充滿爭議。硫唑嘌呤（AZA）可以通過胎盤，多數(shù)研究顯示并不會增加新生兒崎形的風(fēng)險(xiǎn)，但最近一項(xiàng)Meta分析顯示，其會增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。環(huán)孢菌素在IBD中的應(yīng)用僅限于小部分在妊娠期出現(xiàn)嚴(yán)重復(fù)發(fā)的孕婦，且未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增高。
甲氨蝶呤（MTX）和沙力度胺具有致畸作用，建議在嘗試懷孕前至少3——6個(gè)月停止用藥。如在接受MTX治療時(shí)受孕，需立即停止用藥，并開始大劑量葉酸替代療法，此外，應(yīng)考慮治療性流產(chǎn)。
英夫利西單抗（IFX）和阿達(dá)木單抗（ADA）均是免疫球蛋白（Ig）G1抗體，可通過胎盤。小型研究提示，IFX在妊娠期短期風(fēng)險(xiǎn)較低，且不會致畸。ADA的研究數(shù)具有限，但無妊娠期服用ADA導(dǎo)致不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)增高的報(bào)道。妥珠單抗通過被動擴(kuò)散穿過胎盤。小型研究顯示，臍帶血賽妥珠單抗的濃度非常低，幾乎檢測不到（<2g/mL）。這類腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑對胎兒生長發(fā)育的免疫系統(tǒng)的長期影響以及新生兒傳染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)目前仍然未知。
作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所 茅益民；期刊來源：《胃腸病學(xué)》
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