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    反復(fù)流產(chǎn)對渴望擁有寶寶的女性及其配偶都可產(chǎn)生巨大的精神打擊。不幸的是，我們僅能確定大約50%的反復(fù)流產(chǎn)的病因，而且也缺乏相應(yīng)的循證指南用于評估和處理這種痛苦的產(chǎn)科并發(fā)癥。雖然對于反復(fù)流產(chǎn)的病因仍有很多不確定之處，但我們能夠或應(yīng)當(dāng)研究一些可能的病因，涉及解剖學(xué)、遺傳學(xué)及分子學(xué)異常，也包括內(nèi)分泌疾病和抗磷脂綜合征等。

    不論是什么原因引起的反復(fù)流產(chǎn)，心理支持都是十分必要的。而且當(dāng)能夠找到可能病因時，我們就可以告知患者及其配偶并給其下次妊娠帶來活產(chǎn)的希望。

    反復(fù)流產(chǎn)的定義有多種，相應(yīng)的，可能在不同次數(shù)流產(chǎn)后進(jìn)行評估。美國生殖醫(yī)學(xué)會（ASRM）對反復(fù)流產(chǎn)的定義是“不同于不孕癥、至少2次妊娠失敗的疾病”，建議在每次不明原因性流產(chǎn)之后都進(jìn)行一定評估，在第3次或以上流產(chǎn)后進(jìn)行徹底評估。

    但很多專家認(rèn)為，在連續(xù)2次流產(chǎn)后就應(yīng)當(dāng)全面檢查。所有妊娠中自發(fā)流產(chǎn)的發(fā)生率為0~15%，連續(xù)妊娠失敗的次數(shù)越多，再次妊娠時流產(chǎn)的風(fēng)險就越高。不過，與第2次妊娠失敗后的復(fù)發(fā)率相比，第3次失敗后復(fù)發(fā)率僅輕度增加。因此，我和許多專家認(rèn)為連續(xù)2次妊娠失敗后就有理由進(jìn)行徹底評估。

    病因?qū)W

    反復(fù)流產(chǎn)已被證明與多種因素和病變有關(guān)。雖然有部分患者在孕中期反復(fù)流產(chǎn)，但反復(fù)流產(chǎn)多數(shù)發(fā)生在孕早期。孕早期與孕中期反復(fù)流產(chǎn)的病因常常不同，需要進(jìn)行不同的檢查。下面主要談孕早期反復(fù)流產(chǎn)。

    很多反復(fù)流產(chǎn)患者存在子宮結(jié)構(gòu)異常。在近期發(fā)表的一項研究中，對流產(chǎn)后患者行宮腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，約20%~40%的患者存在先天性或獲得性子宮異常，先天性異常如部分/全部子宮縱隔或弓形子宮，獲得性異常如子宮內(nèi)粘連、肌瘤或息肉。宮腔鏡檢查結(jié)果與流產(chǎn)次數(shù)之間無顯著關(guān)聯(lián)。評估子宮內(nèi)因素非常重要，因為這類因素可以通過手術(shù)糾正，而且糾正后再次妊娠常常能成功。

    眾所周知，染色體異常是流產(chǎn)的主要病因，而且妊娠失敗時年齡越大者的染色體異常率越高。已有多篇報道稱，50%~70%的流產(chǎn)胎兒存在染色體組型染色體異常，這種表型或許可以解釋35歲以上女性的反復(fù)流產(chǎn)。

    部分夫妻中可能有一方攜帶均衡的染色體重排，因此對夫妻雙方均進(jìn)行染色體組型評估或許可揭示反復(fù)流產(chǎn)的病因。對娩出物進(jìn)行染色體組型評估也可能有幫助，如果結(jié)果正常，就應(yīng)當(dāng)考慮反復(fù)流產(chǎn)更可能是尤其他原因所致。

    某些內(nèi)分泌疾病也與反復(fù)流產(chǎn)有關(guān)，不過尚不建議在無臨床癥狀的情況下常規(guī)行內(nèi)分泌檢查。例如糖尿病控制不佳可增加孕早期流產(chǎn)的風(fēng)險，如果下次妊娠時糖尿病仍未得到良好控制，就可能再次發(fā)生流產(chǎn)。對于孕早期的孕酮水平尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但黃體期缺失或孕酮缺乏被認(rèn)為與反復(fù)流產(chǎn)有關(guān)。

    甲狀腺功能障礙已被證明與反復(fù)流產(chǎn)有關(guān)，而近期有關(guān)甲狀腺自身免疫與甲狀腺功能正常女性流產(chǎn)的報道也值得考慮。一項Meta分析納入了31項流產(chǎn)相關(guān)研究，其中28項研究顯示甲狀腺自身抗體與流產(chǎn)之間呈正相關(guān)。近期另一項Meta分析的作者也得出了相似的結(jié)論，即甲狀腺自身免疫與甲狀腺功能正常女性流產(chǎn)風(fēng)險增加有關(guān)，不過這一關(guān)聯(lián)未必是因果關(guān)系。

    遺傳性易栓癥在反復(fù)流產(chǎn)中的作用眾說紛紜，近年來“所有易栓癥均增加女性反復(fù)流產(chǎn)風(fēng)險”的觀點(diǎn)越來越受到質(zhì)疑。最初的病例對照研究提示，遺傳性易栓癥（包括凝血因子Ⅴ Leiden缺乏、凝血酶原基因突變、抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白質(zhì)C缺乏，以及蛋白質(zhì)S缺乏）女性患者的流產(chǎn)風(fēng)險增加，但之后的前瞻性評估顯示這些遺傳性疾病更可能與較晚期妊娠失敗有關(guān)，而非早期反復(fù)流產(chǎn)。

    抗磷脂綜合征（APS）仍被視為反復(fù)流產(chǎn)的一個主要因素，可能有多達(dá)15%的反復(fù)流產(chǎn)是由APS所致。APS是一種自身免疫性疾病，除了表現(xiàn)為抗磷脂抗體陽性之外，可引起血管事件或不良妊娠預(yù)后。其診斷依據(jù)是，間隔至少12周的2次檢查發(fā)現(xiàn)1或2種臨床表現(xiàn)且抗體陽性。

    評估與處理

    鑒于反復(fù)流產(chǎn)可由諸多因素引起，其評估過程可能相當(dāng)長，而且可能一無所獲。但另一方面，由于多種子宮異常是可糾正的，子宮輸卵管造影、子宮超聲造影或?qū)m腔鏡檢查常常是值得的。一項納入60例有至少3次反復(fù)流產(chǎn)史的非妊娠患者的研究顯示，子宮超聲造影在宮腔異常診斷準(zhǔn)確性和患者耐受性方面均優(yōu)于另外2種檢查。

    對流產(chǎn)娩出物進(jìn)行染色體組型分析，如果在高齡孕婦得出非整倍性結(jié)果，就可以懷疑反復(fù)流產(chǎn)與非剝離性因素有關(guān)。如果染色體組型正常，則進(jìn)一步分析其他病因可能更有收獲。

    父母染色體組型檢查約3%~6%顯示存在平衡易位。但有人指出，這種染色體組型檢查費(fèi)用高昂，而且相應(yīng)的治療（著床前遺傳學(xué)診斷和體外受精）并不能帶來優(yōu)于自然受孕的預(yù)后。上述現(xiàn)實(shí)使得一些夫妻放棄了這種檢查。

    不建議將糖尿病和甲狀腺疾病檢查作為反復(fù)流產(chǎn)的篩查項目，除非患者有癥狀提示這兩類疾病。雖然有一些專家建議檢測甲狀腺自身免疫，但對甲狀腺功能正常的反復(fù)流產(chǎn)女性常規(guī)篩查甲狀腺自身抗體的價值目前尚不確定。有一些證據(jù)顯示，采用左甲狀腺素治療可顯著降低流產(chǎn)風(fēng)險。因此，甲狀腺自身免疫與流產(chǎn)的相關(guān)性仍然值得我們考慮。

    至于易栓癥，針對APS的篩查和治療正越來越成為焦點(diǎn)。雖然有一些醫(yī)生仍在對反復(fù)流產(chǎn)女性進(jìn)行遺傳性易栓癥評估，但其他醫(yī)生不建議在研究之外進(jìn)行這類評估。遺傳性易栓癥患者多數(shù)仍能獲得良好的妊娠預(yù)后，而且迄今研究尚未發(fā)現(xiàn)遺傳性易栓癥合并反復(fù)流產(chǎn)的女性使用肝素（聯(lián)用或不聯(lián)用阿司匹林）預(yù)防血栓有任何明確益處。2009年一篇Cochrane綜述的結(jié)論是：尚無足夠證據(jù)支持對無抗磷脂綜合征的女性建議使用抗凝藥物。

    更近期的兩項隨機(jī)對照試驗顯示，不明原因反復(fù)流產(chǎn)的女性單用小劑量阿司匹林或聯(lián)用低分子肝素，均不能提高活產(chǎn)率。而另一方面，針對抗磷脂綜合征女性患者的試驗顯示，使用阿司匹林加肝素可改善妊娠預(yù)后。一篇納入了13項研究的Cochrane綜述得出的結(jié)論是：普通肝素聯(lián)合阿司匹林可使妊娠失敗率降低54% 。

    研究者仍在探索普通肝素與低分子肝素治療抗磷脂綜合征的潛在差異，但在其他情況下二者經(jīng)常是可互換的。我們更傾向于使用低分子肝素，因為該藥每日只需給藥1次，而普通肝素則需每日給藥2次。

    黃體期缺失與孕酮缺乏的診斷難度較大。雖然子宮內(nèi)膜活檢曾被嘗試用于評估孕酮功能，但該檢查對于反復(fù)流產(chǎn)女性沒有意義。不過，近期一篇Cochrane綜述指出，雖然沒有證據(jù)支持對一般人群常規(guī)使用孕酮預(yù)防流產(chǎn)，但有證據(jù)顯示該治療對有反復(fù)流產(chǎn)史的女性有益。與安慰劑或不治療相比，不論采用何種給藥途徑，補(bǔ)充孕酮均與反復(fù)流產(chǎn)女性的流產(chǎn)率顯著降低有關(guān)[比值比（OR），0.38]。

    個體化方法

    為了對這類患者給予恰當(dāng)?shù)慕ㄗh和治療，采集詳盡的產(chǎn)科史非常重要，而且有助于指導(dǎo)評估和治療。應(yīng)當(dāng)注意患者及其配偶的情緒因素，我常常安慰患者稱這是一種常見問題，即使多次流產(chǎn)后仍有可能在不接受任何干預(yù)的情況下成功妊娠。

    我會向患者充分解釋反復(fù)流產(chǎn)的可能病因，并強(qiáng)調(diào)不一定能找出病因。如果患者有提示糖尿病的任何癥狀，我就會考慮進(jìn)行空腹血糖或糖化血紅蛋白A1c檢查以確診。對所有反復(fù)流產(chǎn)女性均應(yīng)行宮腔評估。

    我還建議檢測狼瘡性抗凝、抗心磷脂抗體和β2-糖蛋白Ⅰ抗體。此外，我通常會與患者談?wù)撚嘘P(guān)遺傳性易栓癥檢查的爭議。如果家族史提示易栓癥就進(jìn)行相關(guān)檢查，否則我會與患者討論，并常常把是否檢查的決定權(quán)交給患者。

    在完成所有相關(guān)檢查后，就可根據(jù)結(jié)果確定治療方案，如果沒有陽性發(fā)現(xiàn)，就給予患者孕酮補(bǔ)充劑。

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