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    腸粘膜屏障功能衰竭在腸源性感染和MODS發(fā)生發(fā)展中有著特殊地位，腸粘膜屏障功能的適時和有效防護顯得至關(guān)重要。腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）支持是保護腸粘膜屏障的首要措施，其它還有選擇性腸道脫污染、抗內(nèi)毒素治療、抗氧自由基和細胞因子治療等。本文重點介紹腸粘膜屏障功能障礙的預(yù)防與治療。

    1 營養(yǎng)支持

    1.1 正確選擇營養(yǎng)方式，早期經(jīng)腸道營養(yǎng)

    長期應(yīng)用全胃腸外營養(yǎng)（total parenteral nutrition,TPN）雖然可使腸道得到休息，獲得正氮平衡，也存在許多問題，例如脂肪和水分增加偏多，無脂肉質(zhì)增加不夠，腸粘膜萎縮以及膽汁淤積，為此腸內(nèi)營養(yǎng)再度引起重視。同時還發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用PN時，腸上皮細胞DNA含量減少，蛋白質(zhì)合成減弱，腸腔內(nèi)粘液層厚度變薄，腸道SIgA分泌減少，腸粘膜固有層淋巴細胞數(shù)目亦減少，腸粘膜屏障功能發(fā)生一系列病理生理變化，導致腸粘膜萎縮及通透性增大，及時應(yīng)用EN后，可迅速改變這種情況，可能的機制為，一些營養(yǎng)物質(zhì)如谷氨酰胺能直接為腸上皮細胞提供營養(yǎng)，長鏈脂肪酸為小腸提供能量，短鏈脂肪酸在結(jié)腸內(nèi)分解為乙酸鹽、丙酸鹽，丁酸鹽后為結(jié)腸提供能量，同時腔內(nèi)營養(yǎng)素可引起多種胃腸道激素的釋放，刺激腸道蠕動，促進腸粘膜上皮細胞的增殖及腸內(nèi)泌細胞分泌S?IgA等免疫球蛋白，從而改善了腸通透性。研究表明，腸內(nèi)營養(yǎng)維護腸粘膜屏障的作用機制可能包括：
    （1）維持腸粘膜細胞的正常結(jié)構(gòu)、細胞間連接和絨毛高度，保持腸粘膜的機械屏障。
    （2）維持腸道固有菌比值的正常生長，保持腸粘膜的生物屏障。
    （3）有助于腸道細胞正常分泌SIg-A，保持腸粘膜的免疫屏障。
    （4）刺激胃酸及胃蛋白酶分泌，保持粘膜的化學屏障。
    （5）刺激消化液和胃腸道激素的分泌，促進膽囊收縮、胃腸蠕動，增加內(nèi)臟血液，使代謝更符合生理過程，減少了肝、膽并發(fā)癥的發(fā)生率。

    1.2 谷氨酰胺（GLN）

    谷氨酰胺（glutamine，Gln）是人體內(nèi)最豐富的游離氨基酸，占血漿游離氨基酸總量的20%。Gln可為氨基酸、蛋白質(zhì)和核酸的合成提供氮源，又能氧化能量。腸上皮的主要能量來源是Gln，而非葡萄糖。進食時，Gln供能比例占腸道總量的70%以上，葡萄糖供能不足20%。谷氨酰胺是條件必需氨基酸，在正常情況下它具有非必需氨基酸的特點，但在分解代謝疾病的過程中，它是一種必需氨基酸。谷氨酰胺不僅是蛋白質(zhì)合成的前體物質(zhì)，而且是許多代謝途徑的中介物，是嘌呤、嘧啶和核酸等物質(zhì)合成的前體和氮源的提供者。Gln既是合成核苷酸的前體物質(zhì)，又是胃腸道最重要的能量底物。作為重要的營養(yǎng)底物，Gln還是還原型谷胱甘肽（GSH）的前體，而GSH是細胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)的重要組成部分，腸道是Gln最主要的消耗器官。谷氨酰胺還可作為其他迅速增生細胞（如免疫細胞）的燃料而被利用。谷氨酰胺能促進氮平衡，保持腸粘膜完整，防止細菌易位和腸道毒素入血；在細胞孵育液中加入Gln能刺激正常人的回腸、近端結(jié)腸、乙狀結(jié)腸和直腸的腺窩細胞的增生。腸粘膜細胞本身既不能產(chǎn)生亦無法儲存Gln，Gln的來源依靠內(nèi)源性和外源性兩條途徑。

    其中，以內(nèi)源性途徑為主，這一途徑主要來自肌肉和肺泡，它們的細胞中含有大量的谷氨酰胺合成酶，可合成Gln，并釋放入血，為腸粘膜細胞和淋巴細胞提供大量的內(nèi)源性Gln。在分解代謝狀態(tài)下，利用谷氨酰胺的組織細胞（如腸粘膜和受到刺激的免疫細胞）對谷氨酰胺的需要量可能增加，骨骼肌加速產(chǎn)生Gln。由肌肉組織釋放的Gln可占游離氨基酸池的50%以上，是肌肉內(nèi)Gln水平下降的主要原因。由于肌細胞產(chǎn)生Gln的能力有限，在創(chuàng)傷/感染后高代謝狀態(tài)下不能適應(yīng)機體需要。內(nèi)源性Gin的供應(yīng)不足，使腸粘膜細胞和免疫細胞處于Gln饑餓狀態(tài)，如不及時補充Gln，則肌肉消耗加速，腸粘膜細胞代謝底物不足，腸粘膜屏障遭到破壞，出現(xiàn)腸道細菌易位，并持續(xù)加重，腸粘膜衰竭明顯。同時，免疫細胞的增生、細胞介質(zhì)和免疫球蛋白的生物合成受損。因此，若不能經(jīng)飲食補充足夠的谷氨酰胺，將產(chǎn)生谷氨酰胺的相對缺乏。補充谷氨酰胺可減少細菌易位的發(fā)生，使小腸絨毛高度增加，并減輕腸外營養(yǎng)時L/M比值的升高。也有研究表明增加谷氨酰胺的腸外營養(yǎng)對腸道通透性無明顯影響。

    1.3 營養(yǎng)激素和生長因子

    某些營養(yǎng)激素（5肽促胃液素、神經(jīng)緊張素、鈴蟾肽等）對維持正常胃腸道結(jié)構(gòu)和功能十分有益。生長激素 （growth hormone，GH）是垂體前葉分秘的一種肽類激素，由192個氨基酸組成，對蛋白質(zhì)、脂肪和糖代謝均有影響。過去，生長激素的獲得是從人或動物垂體提取，產(chǎn)量很少，還可能攜帶病原體。基因工程的發(fā)展使臨床方便獲得生長激素成為現(xiàn)實，即“重組人生長激素”（recombinant human growth hormone，rhGH）。rhGH的作用是通過刺激胰島素樣生長因子（IGF—1）的增加來實現(xiàn)的。IGF—1是一種多肽激素，它是細胞生長、繁殖和分化的重要介導物質(zhì)，因此，也叫做生長介素。IGF—1主要在肝臟合成，占90%以上，在其他組織如腸道也能夠產(chǎn)生IGF—1。重組人生長激素（rhGH）和谷氨酰胺在作用上有一些相同之處，都具有促進蛋白質(zhì)合成、促進細胞，尤其是快速增生的細胞如腸粘膜細胞和免疫細胞增生的作用，促進明顯改善腸粘膜厚度，增強絨毛的活力，并促進腸粘膜的再生。重組生長激素與谷氨酰胺在一起使用時具有協(xié)同作用：促進腸粘膜上皮細胞增生并抑制其凋亡。營養(yǎng)激素——鈴蟾肽的應(yīng)用明顯降低燒傷大鼠和肝臟部分切除大鼠細菌易位的發(fā)生率。重組人表皮細胞生長因子（7-hEGF）、成纖維細胞生長因子（bFGF）和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）可減少應(yīng)激后細菌易位的發(fā)生率，有助于維護腸粘膜的完整性。此外，精氨酸、膳食纖維和ω-3脂肪酸、核苷酸等對腸道都有一定的營養(yǎng)作用 。

    2 補充益生菌和益生素

    2.1 益生菌

    益生菌（Probiotics）是存在于消化道的非致病性菌，如乳酸桿菌、雙歧桿菌、鏈球菌等，能降低結(jié)腸PH值，延長代謝活性，同時產(chǎn)生某些抗菌物質(zhì)。益生菌不僅可以抑制炎癥，同時可抑制過強的免疫反應(yīng)，益生菌包括非致病性大腸桿菌Nissle1917、雙歧桿菌、乳酸桿菌、非致病性酵母菌boulardii I可產(chǎn)生IL?10或三葉因子的乳酸菌。宿主腸道細菌環(huán)境和局部免疫、腸屏障相關(guān)。隨著基因工程的迅速發(fā)展，各種基因修飾的菌對腸粘膜屏障功能障礙的治療很可能有重要意義。多數(shù)研究表明補充益生菌既有一定的營養(yǎng)價值，又可以抑制病變，很可能成為傳統(tǒng)治療外的一種新的治療方法，但同時也有相反結(jié)論的報道，而且存在益生菌的活力、生存時間不能確定以及治療中何種細菌好、多長療程合適等問題，故仍需進行設(shè)計嚴密、科學性強的臨床實驗以進行正確的評估。

    2.2 益生素

    益生素（prebiotics）由Gibson等于1995年提出的，指具有選擇性刺激結(jié)腸中一種或幾種特定細菌生長或增強其活性，從而調(diào)節(jié)腸道微生物菌群，對機體產(chǎn)生有益作用又不被消化的食物成分，包括非淀粉多糖、膳食纖維、菊粉、低聚果糖等。其可以通過增加腸道特殊菌群，改變腸道微生態(tài)，發(fā)揮一定的治療作用。和腸粘膜屏障功能相關(guān)的益生素包括乳果糖（lactosucrose）、低聚果糖、菊粉、麥麩、車前子和出芽大麥食物（germinated barley food?stuff，GBF）。其中GBF和炎癥性腸病的報道最多，GBF是一種從谷類中加工提取的富含谷氨酰胺和半纖維素的食物，可被雙歧桿菌等細菌轉(zhuǎn)化為乳酸、醋酸和丁酸。從而改善腸道的炎癥，供腸道特殊營養(yǎng)，也屬于益生素的一種，還有減少腹瀉的作用。其機制是通過增加丁酸和膽鹽吸收，抑制NF?kB活性，減少促炎因子生成，促進結(jié)腸上皮增殖。越來越多的證據(jù)表明特殊營養(yǎng)素的應(yīng)用具有較高的臨床和科研價值，此類營養(yǎng)素的補充對腸粘膜屏障功能障礙的治療有重要意義。

    3 選擇性消化道脫污染

    針對腸道革蘭陰性桿菌需氧菌采取選擇性消化道脫污染（SDD）的措施，能抑制腸道細菌易位與減少內(nèi)毒素的過量人血。SDD的抗感染機制，主要是選擇性抑制革蘭陰性桿菌，提高機體的抗定植抗力，從而防止條件致病菌的過度繁殖與侵襲機體，避免感染的發(fā)生。目前，臨床上進行SDD普遍采用的是PTA方案，即多粘菌素E、妥布霉素及兩性霉素B。有學者認為，第三代頭孢菌素（頭孢氨噻肟）適合外科ICU患者SDD早期預(yù)防性腸道外使用。其它如新霉素、甲硝唑、慶大霉素等及反復(fù)灌腸清潔腸道有利于清除腸道菌群。但是，陳海龍等發(fā)現(xiàn)預(yù)先用新霉素和滅滴靈給腸道脫污染，不僅不能控制細菌易位，反而加重實驗動物腸道細菌易位的程度。一是腸道內(nèi)定植的厭氧菌群是腸道生物學屏障的重要組成部分，滅滴靈殺滅大量厭氧菌破壞了腸道細菌的微生態(tài)平衡；二是由于大量G細菌被殺滅，菌體裂解，產(chǎn)生了高濃度的內(nèi)毒素，內(nèi)毒素入血通過增加通透性和過氧化損傷，破壞了腸粘膜屏障功能，另一方面抑制了肝臟網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能和全身免疫力，促進細菌易位的發(fā)生。

    4 抗自由基，防止或減輕過氧化損傷

    由于腸壁富含產(chǎn)生氧自由基（OFR）的黃嘌呤氧化酶（XOD），因而易受OFR損傷，外源性O(shè)FR清除劑可防止這種損傷。一些實驗研究表明，凡能清除OFR和OH–的物質(zhì)都能防止或減輕OFR對組織的過氧化損害，例如別嘌呤醇、脫苷脫氨酶抑制劑、維生素C、維生素E等。清除氧自由基的酶類包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）等，它們可在不同反應(yīng)階段起作用。其他清除或?qū)寡踝杂苫奈镔|(zhì)包括二甲基亞砜（DMTU）、去鐵胺（Deferoxamine）、甘露醇、β-胡蘿卜素、輔酶Q、硒、鎢等。

    5 抗內(nèi)毒素治療

    5.1減少內(nèi)毒素吸收 全腸道灌洗和腸道準備

    全腸道灌洗減少腸內(nèi)菌群的數(shù)量，因而可以減少腸內(nèi)內(nèi)毒素的量；SDD通過抑制腸道內(nèi)革蘭陰性桿菌數(shù)量而減少腸道內(nèi)毒素的產(chǎn)生?？诜悄c道吸收抗生素 非腸道吸收抗生素殺滅腸道細菌而減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收。但實驗研究表明，目前幾乎所有抗生素非但沒有抗內(nèi)毒素作用，反而因殺滅大量革蘭陰性桿菌，菌體破裂而產(chǎn)生更多的內(nèi)毒素，引起更嚴重的臨床癥狀。補充膽鹽 術(shù)前給梗阻性黃疽的患者和動物口服膽鹽，可以防止內(nèi)毒素血癥的發(fā)生。膽鹽通過抑制腸內(nèi)細菌繁殖，減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生，同時又可與內(nèi)毒素結(jié)合減少內(nèi)毒素的吸收。膽鹽可直接破壞循環(huán)血中的內(nèi)毒素，從而減少內(nèi)毒素的產(chǎn)生和吸收?？诜扄}的選擇還有待于進一步研究。乳果糖 乳果糖是一種無毒的合成雙糖?？诜?yīng)用可以預(yù)防或消除系統(tǒng)ETM。乳果糖通過減少或改變腸內(nèi)菌叢從而降低可被吸收的內(nèi)毒素的量，也有人認為它具有直接的抗內(nèi)毒素作用。

    5.2抗內(nèi)毒素治療 抗脂質(zhì)A單克隆抗體

    E5是直接針對脂多糖脂質(zhì)A的鼠抗人IgM抗體。它可以同各種與臨床有關(guān)的革蘭陰性桿菌的脂多糖結(jié)合。在小鼠，它可以對抗致命性大腸桿菌J5內(nèi)毒素。人對E5抗體治療完全能夠耐受?？购诵奶侵贵w HA—1A是一種內(nèi)毒素核心糖脂的人單克隆抗體。實驗證實，HA—IA能使革蘭陰性桿菌菌血癥患者的病死率從49%下降至30%，并發(fā)休克者病死率從47%降至33%。HA—1A可降低LPS的生物利用率，降低TNF毒性。脂多糖受體單克隆抗體 脂多糖受體系位于脂多糖效應(yīng)細胞膜表面的各種LPS結(jié)合蛋白，如單核細胞表面CDl4分子、白細胞表面CDl8分子等。應(yīng)用相應(yīng)單克隆抗體可阻斷這些與細胞激活有關(guān)的抗體，從而減少細胞因子的釋放與組織受損，對抗內(nèi)毒素休克的發(fā)生與發(fā)展。其他抗LPS制劑 殺菌通透性增加蛋白（BPIP）。BPIP是人類中性白細胞釋放產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)，可和脂質(zhì)A結(jié)合，防止巨噬細胞活化。多粘菌素B（PolymixinB） 多粘菌素是一種陽離子多肽抗毒素，它可與內(nèi)毒素相互作用，使之毒性大部分喪失。梗阻性黃疸大鼠應(yīng)用多粘菌素B降低了內(nèi)毒素血癥的發(fā)生率。有人認為在人類治療劑量范圍內(nèi)不能預(yù)防人的ETM，劑量過大又會造成腎損害。清除內(nèi)毒素 通過腹膜灌洗或血液透析或活性炭吸附來清除內(nèi)毒素；也可通過刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，加速內(nèi)毒素的清除。

    6 針對細胞因子及其他炎性介質(zhì)的治療

    在膿毒癥、**S、MODS發(fā)生發(fā)展的病理機制中，內(nèi)毒素除了直接激活單核—巨噬細胞系統(tǒng)釋放IL、TNF等細胞因子外，內(nèi)毒素也是血漿或組織中內(nèi)皮素、降鈣基因相關(guān)肽和心鈉素等調(diào)節(jié)肽合成和釋放的強烈刺激因子，還作為“扳機”，啟動一系列炎癥連鎖反應(yīng)，引起氧自由基、前列腺素類、內(nèi)啡呔類等介質(zhì)的產(chǎn)生，引起細胞毒效應(yīng)、微循環(huán)障礙、代謝紊亂，進一步損害全身各器官功能。這些細胞因子和炎癥介質(zhì)不僅參與內(nèi)毒素介導的病理生理變化過程，對心、肺、肝、腎等重要臟器造成損傷，也可以直接損傷腸道的屏障功能。所以針對這些炎性介質(zhì)和細胞因子進行相應(yīng)治療，對減輕內(nèi)毒素的病理效應(yīng)和保護腸道屏障都具有非常重要的意義。地塞米松有強大的抗炎作用，能對抗各種原因如物理、化學、生物、免疫等引起的炎癥。Beulter等證實，地塞米松即使在納摩爾水平也能較強地抑制腫瘤壞死因子基因轉(zhuǎn)錄及mRNA動員，從而阻止TNF—α的合成，若TNF-αmRNA翻譯已經(jīng)開始，地塞米松就不能阻止TNF-α的產(chǎn)生與分泌。地塞米松通過抑制基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程使TNF-α合成減少，認為地塞米松是腸巨噬細胞產(chǎn)生TNF-α的較強抑制劑。目前，研究和應(yīng)用較多的有：抗TNF抗體、白細胞介素1受體拮抗劑（1L—1ra）、血小板活化因子拮抗劑、鈴蟾素抗血清、前列腺素E（PGE）以及其他炎癥反應(yīng)抑制劑等。