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    阿司匹林在臨床應(yīng)用已有百余年。近年來(lái)，多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)均證實(shí)阿司匹林在預(yù)防血栓性疾?。X梗死，心絞痛，心肌梗死等），減少心腦血管事件發(fā)病率和死亡率發(fā)揮了極其重要的作用。無(wú)論是美國(guó)、歐洲，還是中國(guó)的高血壓病指南中均指出：無(wú)禁忌證的高血壓病患者應(yīng)終身服用阿司匹林。高血壓病和心腦血管事件在腎臟病患者中相當(dāng)普遍，然而，阿司匹林同時(shí)也是一種非甾體類(lèi)抗炎藥，對(duì)腎臟有潛在的毒性作用，究竟如何權(quán)衡利弊，仍是值得商榷的問(wèn)題。本文淺談阿司匹林的腎臟毒性與腎臟保護(hù)作用如下。

    1 阿司匹林的作用機(jī)制

    20世紀(jì)60年代末期，Vane等首先通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥（NSAIDs），是通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX）的活性，阻斷花生四烯酸（AA）代謝成前腺素（PGs）而發(fā)揮抗炎作用。AA經(jīng)COX生化途徑代謝產(chǎn)物為前列腺素（PGs）、前列環(huán)素（PGI2）和血栓素（TXA2，TXB2），其中前列腺素的終產(chǎn)物PGE2、PGF2、PGD2及PGI2與炎癥的發(fā)生和發(fā)展有著密切關(guān)系，主要作用于微循環(huán)，改變血管通透性，并通過(guò)其它介質(zhì)引起痛覺(jué)致敏。抑制TXA2的形成，是阿司匹林抗血栓形成的重要機(jī)制。阿司匹林在人體血循環(huán)中的半衰期短（15～20min），但是卻能在較短的半衰期內(nèi)將血小板中的COX-1永久性滅活，由于血小板沒(méi)有細(xì)胞核，酶不能再生，因此，每天一次小劑量的阿司匹林（75～300mg）足以維持對(duì)血小板TXA2產(chǎn)物的完全抑制。血循環(huán)中的血小板每日更新10%，每天1次服藥只需抑制此前生成的有功能的血小板，就能維持90%以上血小板不發(fā)揮作用，相反，抑制COX-2途徑的病理過(guò)程（痛覺(jué)過(guò)敏和炎癥）需要較大劑量和較短的給藥間隔，因?yàn)镃OX-2對(duì)阿司匹林的敏感性較低且有核細(xì)胞可迅速重新合成該酶，因而當(dāng)阿司匹林用來(lái)抗炎而不是抗血小板時(shí)其劑量相差可達(dá)100倍。目前認(rèn)為，小劑量阿司匹林（75mg/d～300mg/d）主要用于抗血小板作用，中等劑量阿司匹林（500mg/d～3g/d）具有解熱鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而大劑量阿司匹林（超過(guò)4g/d）具有消炎及抗風(fēng)濕作用。

    2 阿司匹林的腎臟毒性作用

    2.1 抑制前列腺素合成所致?lián)p害

    前列腺素的代謝產(chǎn)物均有促進(jìn)腎血流量增加、增加腎鈉利尿、刺激腎素分泌、促進(jìn)醛固酮分泌、增加排鉀作用。阿司匹林通過(guò)抑制COX-2途徑使前列腺素合成減少，引起血管收縮、腎血流量減少和腎小球?yàn)V過(guò)率降低，造成缺血性腎損傷、水鈉潴留和高鉀血癥。在新生幼鼠中的試驗(yàn)表明，使用阿司匹林（40mg/kg）1h后可以顯著增加腎臟血管的阻力，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量的顯著下降。并導(dǎo)致尿量顯著減少。研究表明：高齡人群[平均年齡（81±9）歲]中使用小劑量的阿司匹林（100mg/d）2周，患者的肌酐和尿酸清除率與基礎(chǔ)值比較均有明顯的減少，分別占了試驗(yàn)人群的70%和62%，平均下降了19%和17%（P<0.01），在停止使用后，所有患者的參數(shù)均有所好轉(zhuǎn)，但僅33%的患者可完全恢復(fù)，這種作用在原有血紅蛋白水平和血清白蛋白水平較低的患者中更易發(fā)生。

    急性腎衰竭的發(fā)生主要見(jiàn)于具有以下危險(xiǎn)因素的患者：
    （1）有效循環(huán)血容量不足的腎臟低灌注狀態(tài)，如充血性心力衰竭、腎病綜合征、肝硬化腹水等；
    （2）已有原發(fā)或繼發(fā)腎臟疾病者；
    （3）高齡患者；
    （4）動(dòng)脈粥樣硬化患者。
    高鉀血癥的發(fā)生主要見(jiàn)于慢性腎小管間質(zhì)病變、腎小動(dòng)脈硬化癥、糖尿病腎病或腎上腺切除/次全切除的低腎素-低醛固酮狀態(tài)下的患者。

    2.2 急性間質(zhì)性腎炎（AIN）

    大多是由于機(jī)體對(duì)NDAIDs的過(guò)敏反應(yīng)造成的。服藥后短期內(nèi)（數(shù)分鐘至數(shù)天）出現(xiàn)少尿，與腎功能不符的血鉀升高、發(fā)熱、皮疹、血嗜酸性粒細(xì)胞增多和IgE增高。尿中嗜酸細(xì)胞增多對(duì)診斷有重要意義。阿司匹林也可引起腎病綜合征，病理改變類(lèi)似微小病變伴間質(zhì)水腫及局灶性或彌漫性T淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，一般無(wú)前述的臨床表現(xiàn)，但可引起腎功能衰竭，常發(fā)生在年齡大、服藥時(shí)間較長(zhǎng)的患者。

    其發(fā)病機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：
    （1）阿司匹林誘導(dǎo)細(xì)胞因子，改變腎小球陰離子鍵，破壞基底膜電荷屏障；
    （2）阿司匹林抑制COX后，AA經(jīng)脂氧酶旁路產(chǎn)生羥基過(guò)氧四烯酸，后者可引起腎間質(zhì)炎癥反應(yīng)，造成T淋巴細(xì)胞和單核巨嗜細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)T淋巴細(xì)胞釋放血管通透因子，這兩者共同作用破壞腎小球基底膜機(jī)械屏障；
    （3）阿司匹林直接作用于腎小球上皮細(xì)胞。這類(lèi)病變停用阿司匹林后常可逆轉(zhuǎn)康復(fù)，但也可遺留永久性腎功能損害。

    2.3 鎮(zhèn)痛劑腎病（AAN）

    起病隱匿，發(fā)展緩慢，早期可有血尿、白細(xì)胞尿、蛋白尿及腎小管功能障礙的表現(xiàn)，后期出現(xiàn)尿毒癥癥狀，是由于長(zhǎng)期過(guò)量服用阿司匹林抑制PGE2合成，致腎髓質(zhì)血管收縮、間質(zhì)細(xì)胞缺血造成，同時(shí)阿司匹林代謝產(chǎn)物醋氨酚是一種細(xì)胞毒性物質(zhì)，在腎小管中逐漸濃縮，以腎乳頭部濃度最高，通過(guò)脂氧化酶途徑使腎乳頭壞死及間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致腎功能衰竭。而阿司匹林與咖啡因或乙酰胺基酚長(zhǎng)期聯(lián)用則使該病更容易發(fā)生。

    2.4 合并使用藥物的副作用

    （1）ACEI:ACEI是腎病患者的常用藥物，Guazzi等指出，ACEI降壓、改善腎小球內(nèi)血液動(dòng)力學(xué)、抑制心室重構(gòu)的作用部分是由前列腺素（PGs）所介導(dǎo)的，當(dāng)它與阿司匹林合用時(shí)，由于后者抑制PGs的合成，會(huì)降低ACEI的療效。研究進(jìn)一步確定了引起拮抗作用的最小阿司匹林劑量，即300mg/d，也說(shuō)明了拮抗作用與阿司匹林的劑量有關(guān)，常用量阿司匹林（100mg/d）對(duì)ACEI作用較小。同樣的結(jié)論在其他多個(gè)研究中也得到了充分證實(shí)。
    （2）利尿劑：阿司匹林可以消減速尿的排鈉利尿效果，兩藥合用會(huì)使速尿蓄積體內(nèi)，加重毒性反應(yīng)。而保鉀利尿藥安體舒通同樣會(huì)受到阿司匹林的干擾，使療效降低，同時(shí)增加高血鉀危險(xiǎn)。阿司匹林和利尿劑相互作用還可減少尿酸排泄，引起高尿酸血癥。阿司匹林、利尿劑與ACEI類(lèi)藥物共同使用時(shí)，可能會(huì)引起腎功能的嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致肌酐清除率的明顯下降。
    （3）丙磺舒、保泰松：當(dāng)阿司匹林降解產(chǎn)物水楊酸鹽的血藥濃度達(dá)到50μg/ml時(shí)，可降低丙磺舒或保泰松的排尿酸作用，達(dá)到單藥的1/4甚至1/8，當(dāng)血藥濃度達(dá)到100～150μg/ml時(shí)，作用更加明顯。此外，丙磺舒還可降低水楊酸鹽自腎臟的清除率，從而使后者的血藥濃度升高，加重阿司匹林的副作用。

    3 阿司匹林的腎臟保護(hù)作用

    近年來(lái)，隨著對(duì)阿司匹林研究的逐漸深入，人們發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期小劑量服用阿司匹林，可通過(guò)其抗血栓形成及防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用，有助于腎臟的保護(hù)。

    3.1 對(duì)于合并高血壓和心血管疾患的慢性腎臟?。–KD）患者

    高血壓是CKD患者常見(jiàn)并發(fā)癥，容易導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管事件發(fā)生，多項(xiàng)一級(jí)預(yù)防性研究表明，阿司匹林可以使高血壓患者獲益。阿司匹林在抗血栓形成的同時(shí)，還可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的形成和進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)表明，阿司匹林可以明顯減小斑塊面積，減輕動(dòng)脈內(nèi)膜增生，尤其與氯吡格雷聯(lián)用效果更加明顯?？赡苁怯捎谠谝种蒲ㄐ纬傻倪^(guò)程中同時(shí)抑制了由激活的血小板表達(dá)的CD40L，而CD40-CD40L系統(tǒng)作為重要的炎癥通路，可能是AS進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。對(duì)于已經(jīng)患有心肌梗死的CKD患者，每天75mg的阿司匹林可以起到明顯的抗血栓形成，防止再梗的發(fā)生以及降低死亡率的作用，是值得推廣的用法。但目前心梗后慢性腎病患者的阿司匹林使用率遠(yuǎn)小于非腎病患者，也許是人們對(duì)于阿司匹林的腎毒性作用還有所顧慮。

    2008年中國(guó)高血壓防止指南（2008年修訂版）指出對(duì)于有心臟事件既往史或心血管病患病危險(xiǎn)較高的患者，抗血小板治療可以降低腦卒中和心肌梗死的危險(xiǎn)，小劑量阿司匹林對(duì)50歲以上、血清肌酐中度升高或10年總心血管危險(xiǎn)>20%的高血壓人群有益。而歐洲高血壓協(xié)會(huì)指南（ESH2003）也同樣推薦肌酐中度升高、50歲以上、心臟病危險(xiǎn)中度增高的患者使用小劑量阿司匹林（100mg）。同時(shí)認(rèn)為，高血壓患者服用阿司匹林預(yù)防心腦血管病時(shí)間是一個(gè)終身過(guò)程，AHA和歐洲指南均推薦：無(wú)禁忌證的高血壓患者均應(yīng)無(wú)限期終生服用阿司匹林。

    3.2 對(duì)于腎移植患者的腎臟保護(hù)作用

    原發(fā)性血栓形成是早期移植腎功能喪失的主要原因，術(shù)后原發(fā)性血栓形成的概率大概有5%，而免疫抑制劑如環(huán)抱素A也可能促使血栓形成。血小板是多種促血管內(nèi)皮增生的細(xì)胞因子的來(lái)源，阿司匹林經(jīng)過(guò)抗COX作用抑制血小板的合成，還可以減少血管平滑肌細(xì)胞的增生，這在動(dòng)物模型中已經(jīng)證明。在腎移植術(shù)后前3個(gè)月常規(guī)給予150mg/d的阿司匹林，可顯著減少移植腎血管內(nèi)原發(fā)性血栓形成，降低移植腎死亡率，并減少排異現(xiàn)象。對(duì)于移植腎臟的前期保護(hù)作用是相當(dāng)明確的。

    Irish認(rèn)為，對(duì)一般的腎移植患者，常規(guī)給予每天75～150mg的阿司匹林，在不使用低分子肝素的情況下，可以顯著減少移植腎血栓形成的概率，同時(shí)不增加出血的危險(xiǎn)性，也可以避免由于腎功能不佳而導(dǎo)致的使用低分子肝素可能引起的體內(nèi)蓄積情況。

    3.3 對(duì)于膜增生性腎小球腎炎

    研究推薦：膜增生性腎小球腎炎伴隨正?；蜉p度腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）下降的成年患者，當(dāng)出現(xiàn)腎功能損害和/或腎性蛋白尿（>3g/d）時(shí)，應(yīng)在不使用激素治療的情況下，常規(guī)使用阿司匹林（325mg/d）及潘生?。?5mg/d～100mgtid）12個(gè)月（B級(jí)）。而后期的進(jìn)一步研究中，使用劑量又被進(jìn)一步加大，Harmankaya等證明，病理證實(shí)的I型膜增生性腎小球腎炎使用阿司匹林（1000mg/d）及潘生?。?00mg/d）1年，可以使該類(lèi)患者的尿蛋白定量從（6.8±2.4）g/d減少至（1.1±0.6）g/d（P<0.01），同時(shí)血白蛋白水平從（2.2±0.5）g/dL升至（3.7±0.4）g/dL（P<0.01），而血肌酐水平與GFR較治療前無(wú)明顯改變。

    3.4 對(duì)于糖尿病腎病

    研究表明，糖尿病腎病時(shí)，腎小球中的COX酶表達(dá)增加，前列腺素（PGs）和血栓素（TX）合成均增加。而進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，早期或臨床糖尿病腎病的患者常同時(shí)伴隨著尿PGs/TX比例的下降，這提示糖尿病腎病患者的腎小球內(nèi)血栓素形成更加顯著，并可能是導(dǎo)致尿白蛋白排泄及腎臟損害的主要原因。

    另有研究表明，2型糖尿病的腎臟血管損害是一種微炎癥反應(yīng)，可能與胰島素抵抗、氧化應(yīng)激等相關(guān)。小劑量的阿司匹林（150mg/d）可減少腎小球內(nèi)血栓素的形成，同時(shí)改善微炎癥環(huán)境，從而阻止糖尿病腎病腎血管的進(jìn)一步損害及白蛋白排泄率的增加，但是對(duì)于已有的尿蛋白則無(wú)減少作用。另有研究顯示，對(duì)于已有蛋白尿而無(wú)腎功能損害的IV期糖尿病腎病患者，大劑量的使用阿司匹林（1000mg/d）和潘生?。?50mg/d）2個(gè)月，可以顯著降低尿白蛋白水平及尿白蛋白/肌酐比值，同時(shí)保持GFR、血壓及血糖的穩(wěn)定。

    阿司匹林作為一種OCT的老藥在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，防止心血管事件發(fā)生等各方面的作用已經(jīng)得到普遍肯定，然而，作為NSAIDs類(lèi)藥物對(duì)于腎臟的影響也不可忽視，在使用過(guò)程中注意以下幾個(gè)方面，阿司匹林仍是相當(dāng)安全的。
    （1）使用人群：對(duì)于年齡>65歲，原有腎功能不全，心功能不全，腎動(dòng)脈硬化，腎臟低灌注的患者，長(zhǎng)期使用阿司匹林應(yīng)謹(jǐn)慎。原發(fā)病的種類(lèi)及原有的肌酐水平也決定了機(jī)體對(duì)于阿司匹林的反應(yīng)性，原有糖尿病，高血壓或移植腎后患者可能體內(nèi)的血栓素水平更高。對(duì)阿司匹林的抗TXA2作用可能效果較好。
    （2）使用劑量：阿司匹林從5mg起就有抗血小板聚積作用，至100mg時(shí)血小板全面被抑制，超過(guò)500mg時(shí)出血危險(xiǎn)加大。研究顯示，阿司匹林在100mg時(shí)抑制血小板聚集的作用最明顯，隨著劑量增加，作用無(wú)明顯增加，而出血等不良反應(yīng)卻不斷增多。目前認(rèn)為，75～150mg/d的阿司匹林是高?；颊唛L(zhǎng)期預(yù)防嚴(yán)重血管事件的最佳劑量（2006年ACH/ACC指南推薦）。
    （3）合并藥物：阿司匹林與許多藥物可能發(fā)生藥物交互作用，在使用此類(lèi)藥物時(shí)若要合并使用阿司匹林，應(yīng)注意安全有效的劑量。
    （4）定期檢查：在應(yīng)用阿司匹林>300mg/d時(shí)，治療前及治療間期應(yīng)當(dāng)隨訪腎功能，一旦肌酐清除率下降應(yīng)及時(shí)停藥。一般說(shuō)來(lái)，小劑量的阿司匹林（<100mg/d）使用不需要監(jiān)測(cè)腎功能，但是對(duì)于高齡，原有較嚴(yán)重心腎功能不全等高危因素的患者則需謹(jǐn)慎[3]。