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Science:細(xì)胞重編程研究新進展

2012-11-06 11:28 閱讀:2059 來源:愛愛醫(yī) 作者:胡*玉 責(zé)任編輯:胡澤玉
[導(dǎo)讀] 細(xì)胞對于病毒的防御性反應(yīng)也許能令其更容易表達那些平時關(guān)閉的基因——包括那些開啟炎癥,或者在干細(xì)胞狀態(tài)時活躍的基因,這一發(fā)現(xiàn)有助于科學(xué)家們更好地了解細(xì)胞重編程,也可以被用于研發(fā)更高效,更安全的重編程細(xì)胞方法。

    為什么科學(xué)家們在重編程體細(xì)胞的實驗中會想到病毒,來自美國的這個研究小組報告稱,細(xì)胞對于病毒的防御性反應(yīng)也許能令其更容易表達那些平時關(guān)閉的基因——包括那些開啟炎癥,或者在干細(xì)胞狀態(tài)時活躍的基因,這一發(fā)現(xiàn)有助于科學(xué)家們更好地了解細(xì)胞重編程,也可以被用于研發(fā)更高效,更安全的重編程細(xì)胞方法。

    雖然體細(xì)胞重編程技術(shù)榮獲了今年的諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎,但是實際上這一過程中的具體細(xì)節(jié),至今還是一個迷。

    這項最先由山中伸彌于2006年報道的研究技術(shù),最初是利用四個關(guān)鍵因子,通過逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染將其送入到宿主細(xì)胞基因組上去實現(xiàn)的,關(guān)于這個過程我們知之甚少,我們知道的是,由這些基因編碼的蛋白開啟了一系列級聯(lián)放大作用,將成熟細(xì)胞重編程為了多能細(xì)胞,這個過程被稱為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞iPS進程,幫助科學(xué)家們能獲得與病患相匹配的細(xì)胞系,從而以一種全新的方式來研究疾病,并且這種技術(shù)有一天也許能用于再生醫(yī)學(xué)。

    不過,第一個重編程細(xì)胞技術(shù)存在一個重要的缺點,那就是iPS細(xì)胞中存在的病毒插入基因具有致癌性,雖然科學(xué)家已經(jīng)找到了幾種方式,無需永久性改變基因組就能實現(xiàn)重編程,但是效果并不理想,還需要尋找更多的新方法。

    其中尤其吸引人的一種方法就是僅利用蛋白實現(xiàn)重編程,這樣就能完全避免了使用外源基因,科學(xué)家們直接插入蛋白,就可以實現(xiàn)相關(guān)的級聯(lián)放大作用,但在此項最新研究出來之前,這個過程效率非常低。

    斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的John Cooke等人希望能了解為什么這些蛋白作用效果不佳,他們仔細(xì)分析了當(dāng)利用單個重編程因子(逆轉(zhuǎn)錄病毒中的一個基因,或者可穿過細(xì)胞膜的蛋白)進行重編程時發(fā)生的事件,結(jié)果表明,這兩種情況下,前者能在幾個小時能引發(fā)下游級聯(lián)反應(yīng),而后者則需要幾天。

    Cooke感到奇怪,懷疑可能病毒并不只是將基因轉(zhuǎn)運進去這么簡單,他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞暴露于一種病原體時,它會發(fā)生改變以適應(yīng)或抵御挑戰(zhàn)。這一先天免疫性的部分組件能促進DNA的可接近性。這使得細(xì)胞能夠伸入它的遺傳工具箱中,取出生存所需的東西。從而也使得多能誘導(dǎo)蛋白能夠修飾DNA,將皮膚細(xì)胞或其他的特化細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N胚胎干細(xì)胞樣的細(xì)胞。

    他說:“細(xì)胞遇到一種病原體,就會出現(xiàn)一種更具靈活性的表型,用于適應(yīng)生存的致病挑戰(zhàn),”,這種松弛的染色體狀態(tài)也似乎更有利于重編程因子接近與干性有關(guān)的基因。

    除此之外,這一研究組也發(fā)現(xiàn)了這一效應(yīng)是由細(xì)胞內(nèi)Toll樣受體3(Toll-like receptor 3)信號激活所致,利用小分子模擬這一病毒遺傳物質(zhì)觸發(fā)信號通路具有相似的效應(yīng)。阻斷TLR3途徑也被阻斷病毒重編程進程,而且當(dāng)研究人員在蛋白重編程過程中添加TRL3啟動分子,也會促進后者的重編程速度和效率。

    “這十分有趣,我們沒有想到炎癥途徑居然在重編程進程中扮演了如此重要的角色,”哈佛大學(xué)干細(xì)胞研究人員Konrad Hochedlinger說。他也指出TLR3不僅影響了染色質(zhì),還可能影響了其他進程,如細(xì)胞的復(fù)制速度。哈佛醫(yī)學(xué)院的另外一位干細(xì)胞研究人員 George Daley則認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)“將有助于深入了解重編程機制”。

    Cooke說,他希望,這種轉(zhuǎn)炎癥(transflammation)方法能幫助研究人員找到將一種成熟細(xì)胞直接轉(zhuǎn)變成另外一種,完全跳過多能狀態(tài)的方法。


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