別老拿“神藥”說事，“神藥”也有副作用
作者：駐馬店市第六人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科 主任醫(yī)師 陳泉峰
近幾年醫(yī)學網(wǎng)站和眾多醫(yī)學公眾號似乎特別鐘愛“神藥”這個稱號，動輒稱某某藥為“神藥”，不標出“神藥”二字好像不吸引眼球似的，雖然名之為“神藥”多是為了強調(diào)某某藥物用途廣泛、臨床療效好，但是以“神藥”為名過分強調(diào)藥物用途廣、療效好，容易給大眾造成誤解，往往導致夸大藥物的療效和應用范圍而忽視藥物的副作用，事實上任何事物都有兩面性，是藥三分毒，我們也別總拿神藥說事，“神藥”也有副作用甚至是嚴重的副作用，個別患者也應謹慎應用。而說到“神藥”，目前莫過于阿司匹林和二甲雙胍這兩個代表，這幾年可是紅遍了心血管和糖尿病治療領域，各種指南、共識、期刊、醫(yī)學網(wǎng)站，甚至大眾媒體，無不推崇備至，稱得上是紅遍全球的“神藥”，下面筆者就把這兩個“神藥”代表拉下神壇，好好扒一扒它們的副作用，讓我們在臨床工作中不要迷信“神藥”，合理用藥。
阿司匹林也叫乙酰水楊酸，是一種歷史悠久的百年老藥，其解熱鎮(zhèn)痛的作用廣泛用于治療感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關節(jié)痛、風濕病等，并且由于具有對血小板聚集的抑制作用、所以可用于預防和治療缺血性心臟病、心絞痛、心肌梗塞、腦血栓形成等，近年來更是發(fā)現(xiàn)具有抗癌作用，如美國預防服務工作組在國際著名雜志上就刊登了對于阿司匹林防癌的使用指南，推薦服用阿司匹林預防心血管疾病和直腸癌[1]，可謂“一專多能”，因此被很多人稱為“萬能神藥”。雖然阿司匹林有這么多的好處，但由于它對于機體的影響也是十分復雜的，事實上如同阿司匹林神奇的功效，它的副作用也一直是醫(yī)生的心頭之患。
阿司匹林的胃腸道反應表現(xiàn)上腹不適、惡心、嘔吐。較大劑量時（如抗風濕治療）引起胃潰瘍和無痛性胃出血及使原有潰瘍者癥狀加重。餐后服藥，并同服抑酸劑（如PPIs，H2受體拮抗劑）或合用PGE1衍生物米索前列醇可減輕潰瘍發(fā)生率。
2、加重出血傾向
阿司匹林不可逆抑制環(huán)加氧酶，血小板合成TXA2的能力需要等到新生血小板補充，需7-8天，血小板凝集受抑制，出血時間延長；大量阿司匹林可抑制凝血酶原的形成，引起凝血障礙，加重出血傾向。阿司匹林預防心腦血管疾病、癌癥的發(fā)生同時，根據(jù)大宗數(shù)據(jù)分析，雖然可預防不良事件的總發(fā)生率，卻能增加腦出血的風險。嚴格控制血壓，服用維生素K可以預防[2]。
3、水楊酸反應/水楊酸過量或中毒
阿司匹林用量大于5g/d時，可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退，總稱水楊酸反應，是水楊酸中毒的表現(xiàn)，嚴重者出現(xiàn)深大呼吸、酸堿平衡失衡、脫水、高熱，甚至精神錯亂。處理方法：立即停用阿司匹林；靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液。
阿司匹林可能導致蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克等過敏反應；阿司匹林導致PG合成受阻后花生四烯酸生成的白三烯等內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)增多，可誘發(fā)阿司匹林哮喘，服藥后出現(xiàn)呼吸困難；也有的表現(xiàn)為“阿司匹林過敏+哮喘+鼻息肉”三聯(lián)征。治療給予用抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素，注意腎上腺治療阿司匹林哮喘無效[3]。
5、對腎臟的影響
可能導致腎小管功能受損，偶見間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征、腎衰，起水腫或多尿等癥狀，其腎損害與劑量有關，尤其是劑量過大使血藥濃度達250ug/mL時易發(fā)生。
6、瑞氏綜合征
在兒童病毒性感染性疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等使用阿司匹林退燒時，偶可引起急性肝脂肪變性-腦病綜合征（瑞氏綜合征），以肝損害合并腦病為突出表現(xiàn)，預后惡劣，所以病毒感染患兒禁用用阿司匹林退燒。
7、引發(fā)痛風發(fā)作
小劑量阿司匹林能減少尿酸排泄，引起尿酸渚留，引發(fā)易感者痛風發(fā)作。
8、肝損傷
阿司匹林對人的肝臟也是有一定損害的，尤其是肝功能減退時，可加重肝臟毒性反應，加重出血傾向。所以患者存在肝損傷時要慎用。
9、本品易于通過胎盤，動物實驗在妊娠頭三個月可致畸胎[4]。
小貼士：
正因為阿司匹林有以上副作用，所以臨床上下列入群不宜服用阿司匹林：
2、近期內(nèi)有手術史，特別是做過眼科、內(nèi)臟、顱腦手術者禁服。
3、平時有出血傾向者，如牙齦或皮膚出血者，不宜服用。
4、有哮喘病史，對阿司匹林過敏者不宜服用。
5、孕婦不宜服用。孕后三個月內(nèi)服用可引起胎兒異常；定期服用，可致分娩延期，并有較大出血危險，在分娩前2-3周應禁用。
6、70歲以上老年病人多有凝血功能障礙，容易發(fā)生出血，不宜服用。
7、患有嚴重動脈硬化伴高血壓者，不宜長期服用。
8、高血壓患者血壓沒有控制在正常范圍內(nèi)者，不宜長期服用。否則，腦出血的機會明顯增加。
9、阿司匹林通過腎臟代謝并排出體外，對于慢性腎病、尿毒癥等腎功能不佳的患者，服用含有阿司匹林的感冒藥、退燒藥將加重腎臟的負擔，加速腎功能惡化的過程。
二甲雙胍的副作用主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
1.消化道不良反應
二甲雙胍最常見的不良反應是消化道反應，如厭食、胃脹、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。可能與二甲雙胍在胃內(nèi)快速溶解后高濃度附著于消化道黏膜產(chǎn)生**作用有關。這些不良反應通常較輕，一般發(fā)生在治療早期（大多10周之內(nèi)），多數(shù)患者可以耐受。隨著治療時間的延長,不良反應可基本消失。改變劑型、從小劑量開始，逐漸增加劑量是減少胃腸道初期不良反應的有效方法。如果服用的是普通片劑，應在餐中或餐后即服，以減少胃腸道反應；如果服用的是腸溶片，應在餐前15～30分鐘服。
目前雖無確切的證據(jù)證明二甲雙胍與乳酸酸中毒有關，但二甲雙胍的降糖機制是抑制線粒體內(nèi)乳酸向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，故在應用中有可能致體內(nèi)乳酸水平升高的。另外，二甲雙胍主要經(jīng)小腸吸收，原形經(jīng)腎排泄。因此服用過大劑量或在患者存在肝腎功能不全情況下，還是有可能引起乳酸大量蓄積中毒的。乳酸酸中毒是二甲雙胍最嚴重的不良反應，雖然發(fā)生率為0.003%，但死亡率高達50%。但在掌握好禁忌證的前提下，長期應用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風險。
3.維生素B12的缺乏
長期應用二甲雙胍可影響維生素B12的吸收，造成維生素B12的缺乏，引起巨幼紅細胞型貧血、神經(jīng)病變及精神障礙。二甲雙胍引起維生素B12吸收不良的機制尚有爭議，有觀點認為二甲雙胍改變了回腸黏膜鈣的代謝，而回腸維生素B12的吸收是鈣依賴性的，因此導致維生素B12吸收不良，從而伴發(fā)巨幼紅細胞貧血。一旦發(fā)生巨幼紅細胞貧血，應立即停服二甲雙胍，予以維生素B12注射液進行治療，改善貧血的癥狀。長期服用二甲雙胍的患者應定期做相關血液檢查，并且可以口服鈣劑、維生素B12片，避免此類不良反應的發(fā)生[5]。
4.頭痛頭暈
某些神經(jīng)系統(tǒng)上的影響，導致頭痛、頭暈、疲乏。這種副反應的發(fā)病率要明顯少于胃腸道反應。一般發(fā)生在治療初期。隨著用藥時間延長可逐漸消失。
5.皮膚損害
極個別患者可能出現(xiàn)如皮疹、脫發(fā)[6]、全身剝脫性皮炎、臍內(nèi)皮膚潰爛等皮膚過敏反應。出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)等較輕的皮膚反應時，給予停藥處理，癥狀便可消失。若出現(xiàn)上述較嚴重的皮膚反應時，應立即停藥，清理創(chuàng)面的同時采用**等有效抑制免疫，并予抗炎、抗過敏。同時采用小劑量胰島素靜脈滴注，有效控制血糖水平，利于創(chuàng)面愈合。
小貼士：
如何在肝腎功能不全患者中合理使用二甲雙胍？
1、在腎功能不全患者中的使用二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，雖然二甲雙胍本身對腎臟沒有損害。但是腎功能受損的患者，使用二甲雙胍可能導致藥物在體內(nèi)蓄積，增加乳酸酸中毒發(fā)生的風險。因此雖然新版《共識》中增加了國外指南意見，即ADA糖尿病指南提出eGFR在30-45ml/(min·1.73m2)使用二甲雙胍安全，放寬了二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM患者的限制。但我國共識依舊將eGFR<45ml/(min·1.73m2)作為禁忌。
2、在肝功能異?；颊咧械氖褂?/span>
二甲雙胍引起肝損害比較罕見，有報道二甲雙胍可誘發(fā)乙肝患者肝功能損害。二甲雙胍通過胃腸道吸收進入血液循環(huán)后，幾乎不與血漿蛋白結合，不經(jīng)過肝臟代謝，在體內(nèi)也不降解，直接作用于肝臟和肌肉，減少肝臟糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。由此可見，二甲雙胍無肝毒性，肝功能無損傷的患者在常規(guī)用藥范圍內(nèi)服用，不會對肝功能造成損害[7]。
其實這個世界上哪里有“神藥”的存在，“神藥”雖“神”，但并非萬能。我們臨床上使用任何藥物都應按適應癥和指南正規(guī)用藥，而不能盲目跟風用藥，對臨床副作用有清醒的認識，牢固掌握其禁忌證，綜合考慮藥物的安全性和有效性，方能做到應用游刃有余。
[1]李小鷹.從國內(nèi)外指南更新看阿司匹林在心血管疾病一級預防中的作用[J].中華老年心腦血管病雜志,2018,20(01):92-95.
[2]汝童,付朝霞,王珊珊,李中恕,周婷,郝麗曉,吉宗珊,劉鐵夫.阿司匹林引發(fā)上消化道出血的相關危險因素研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2015,15(04):664-667.
[3]汪芳.正確認識阿司匹林的不良反應[J].中國全科醫(yī)學,2016,19(32):3897-3901.
[4]苑仁坤,李樹貞.阿司匹林的副作用及應用對策[J].哈爾濱醫(yī)藥,2003(01):54-55.
[5]文明姬.二甲雙胍的不良反應與臨床藥學監(jiān)護要點[J].中國藥業(yè),2014,23(16):62-64.[2]張俊清.正確認識二甲雙胍的禁忌癥[J].中國新藥雜志,2011,20(21):2116-2118.
[6]丁麗萍.口服二甲雙胍致脫發(fā)2例[J]..中國誤診學雜志,2011,11:753．
[7]朱秀娟,許道農(nóng).二甲雙胍誘發(fā)乙肝患者肝功能損害1例[J].藥物流行病學雜志,2010,19:163．
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