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    作者  復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所  樊嘉 朱小東 史穎弘

    HCV末日浩劫：丙肝治療的突破性進展

    與埃博拉病毒在非洲的肆虐形成鮮明對比的是，丙肝病毒（HCV）在2014年迎來了“末日浩劫”.2014年美國肝病研究學會（AASLD）年會上，多家中心競相報道了不同的直接抗病毒藥物方案。其中絕大多數是全口服治療方案，而病毒緩解率也史無前例地達到了95%左右。這是2014年肝病學領域最為矚目的進展。

    作為肝癌研究者，筆者有理由相信，丙肝肝硬化及相關肝癌的發(fā)病率會極速下降，盡管還需長期隨訪才能驗證這一觀點。

    等風來：晚期肝癌藥物治療方向仍“迷霧重重”

    在晚期肝癌全身治療方面，索拉非尼的地位依然“堅不可摧”.在頭對頭3期臨床試驗中，舒尼替尼（sunitinib）、brivanib和linifanib先后“敗北”.brivanib在作為索拉非尼二線治療和肝動脈化療栓塞術（TACE）后輔助治療的幾項研究中也均告失敗。

    上述藥物均屬小分子酪氨酸激酶抑制劑，抗腫瘤血管生成是其共同的作用機理。也許，晚期肝癌藥物治療是時候告別抗血管生成治療的時代了，而尋找新靶點迫在眉睫，但哺乳動物雷帕霉素受體（mTOR）和**-1受體（IGF-1R）似乎并不是值得期待的靶點。

    此外，在2期臨床試驗中即設置對照組，也許可以幫助研究者在藥物開發(fā)的早期階段客觀評估藥物療效，而不至于拖到3期臨床試驗中。

    相對應的，尋找索拉非尼治療敏感人群的研究依然火熱，例如血清乳酸脫氫酶水平、血清血管內皮生長因子（VEGF）在治療時的動態(tài)變化以及VEGF基因多態(tài)性等相關研究，均有望用于預測索拉非尼療效，并篩選更為合適的晚期肝癌患者接受索拉非尼治療，但研究結果多不統(tǒng)一旦缺乏外部驗證。

    無人區(qū)：膽道系統(tǒng)癌癥

    與肝癌相比，包括肝內膽管細胞癌、肝門部膽管癌和膽囊癌在內的膽道系統(tǒng)癌癥（BTC）的治療前途更加不明朗。BTC手術切除率較肝癌更低且術后復發(fā)率更高，一樣缺少被廣泛認可的全身化療方案和術后輔助治療方案。目前吉西他濱依然是BTC化療的基礎用藥。研究者試圖在吉西他濱基礎上進行聯(lián)合用藥，例如加用西妥昔單抗或伊立替康和帕尼單抗，這些方案均顯示出一定的安全性和療效，但尚處于無對照的2期臨床試驗階段。

    目前情況是，BTC依然屬于“無人區(qū)”,臨床醫(yī)生和患者對其無可奈何。

    ***：肝癌術后輔助治療

    庫凱蒂（Cucchetti）等學者的研究表明，對于腫瘤低分化或合并微血管癌栓的肝癌患者而言，解剖性肝切除較局部肝切除具有輕微優(yōu)勢，可獲得較低的早期復發(fā)率和較高的總體生存率。

    此外，肝癌患者的外科手術適應癥也可以進一步擴大。上海東方肝膽外科醫(yī)院的隨機對照研究顯示，對于中期[巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）B期]肝癌患者，手術治療的長期療效顯著優(yōu)于TACE.這項研究結果極具爭議性，因為目前西方多個肝癌診療指南均推薦BCLC B期患者應接受介入治療而非手術治療。有樂觀的外科醫(yī)生認為，該項研究挑戰(zhàn)了以BCLC系統(tǒng)為主導所制定的肝癌診療指南，但更理性的分析則傾向于認為BCLC B期的患者存在相對異質性，其中外科醫(yī)生挑選的患者更適合進行外科手術而已。

    手術技術的改進也可以幫助擴大手術適應癥，其中最受關注的就是聯(lián)合肝臟分割和門靜脈結扎的分期肝切除術（ALPPS），該術式也是近年來肝臟外科技術上少有的重要進步。國際ALPPS注冊機構報道了初期202例患者實施ALPPS的情況，該手術的安全性和近期療效得到了初步認可，但其中70%是不合并肝硬化的結直腸癌肝轉移病例。將ALPPS術式應用于合并乙肝肝硬化的中國原發(fā)性肝癌患者方面，還需國內同行的共同努力和協(xié)作。

    目前被廣泛認可的肝癌術后抗復發(fā)治療手段依然缺乏。布呂克斯（Bruix）等的STORM研究顯示，索拉非尼并不能降低肝癌術后復發(fā)率，亦不延長患者的術后生存率。而來自我國國內的臨床試驗卻發(fā)出了“***”.這兩項中國隨機對照研究均表明，口服抗乙肝病毒藥物（包括恩替卡韋、拉米夫定和阿德福韋酯）可減少肝癌術后復發(fā)，延長患者術后生存。另有中國研究顯示，拉米夫定可延長接受TACE治療的肝癌患者的生存期。

    目前，恩替卡韋是慢性乙肝治療的一線選擇。對于合并病毒**活動的肝癌患者，術后使用恩替卡韋治療可謂是“一箭雙雕”.我國研究者還發(fā)現(xiàn)，在射頻治療術后使用利卡汀可有效延緩腫瘤復發(fā)。但是對于肝癌肝切除手術切緣不足1cm的患者而言，術后輔助放療雖可以降低腫瘤復發(fā)率，但并不改善其總體生存。