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    拉米夫定（lamivudine）是一種脫氧胞嘧啶核苷類(lèi)抗病毒藥，化學(xué)名2',3'-雙脫氧-3硫代胞嘧啶核苷，具有抑制乙型肝炎病毒（HBV）逆轉(zhuǎn)錄酶的作用。該藥進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)形成三磷酸衍生物，作用于HBV聚合酶，阻止HBV-DNA的合成；可以減少體內(nèi)的病毒含量，促使HbeAg、抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，同時(shí)改善肝壞死和肝硬化的作用。目前據(jù)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道，其不良反應(yīng)發(fā)生率低且癥狀輕微，患者的耐受性較好。自從1995年Dienstag等發(fā)現(xiàn)其對(duì)HBVDNA的抑制作用以來(lái)，世界各地先后進(jìn)行了拉米夫定治療乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。我國(guó)衛(wèi)計(jì)委于1996年8月批準(zhǔn)在國(guó)內(nèi)進(jìn)行拉米夫定治療慢性HBV感染者的臨床試驗(yàn)，取得良好的療效，并于1999年批準(zhǔn)該藥在我國(guó)上市。1992年以來(lái)，經(jīng)Ⅲ期臨床研究和以往的報(bào)道證實(shí)，在單獨(dú)使用拉米夫定或聯(lián)合其它抗病毒藥物的過(guò)程中，會(huì)出現(xiàn)一些少見(jiàn)的不良反應(yīng)。本文就拉米夫定的不良反應(yīng)與防止綜述如下。

    1.拉米夫定的不良反應(yīng)

    1.1 拉米夫定的過(guò)敏反應(yīng)
    拉米夫定很少引起過(guò)敏反應(yīng)，但國(guó)外曾報(bào)告1例49歲的HBV陽(yáng)性的男性患者，在第1次使用拉米夫定治療后發(fā)生了過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫和蕁麻疹。當(dāng)他第1次應(yīng)用拉米夫定150mg，30min后出現(xiàn)咽喉部和舌的腫脹，住院時(shí)出現(xiàn)紫紺、血管神經(jīng)性水腫、哮喘、蕁麻疹和低血壓。入住ICU病房，并給予腎上腺素、氫化可的松、抗組胺藥和靜脈輸液，24h內(nèi)上述癥狀消失。

    1.2 拉米夫定引起嚴(yán)重肝毒性損害和高敏感反應(yīng)
    嚴(yán)重肝毒性損害的表現(xiàn)為凝血異常和血氨升高。Kontorinis認(rèn)為肝功能損害的易感因素包括：女性、肝硬化、肥胖、HBV和HCV合并感染、有肝損害史等。機(jī)制可能是拉米夫定引起線(xiàn)粒體的損害。防止措施：定期監(jiān)測(cè)ALT，治療開(kāi)始為1次/周，前3個(gè)月，1次/1月，然后1次/3月；對(duì)于拉米夫定引起的高敏感反應(yīng)可采用類(lèi)固醇激素治療。王桂爽報(bào)道，出現(xiàn)拉米夫定耐藥變異株且伴有肝功能損害時(shí)，采用甘草酸二胺可以有效地治療患者的肝功能異常。

    1.3 拉米夫定停用拉米夫定致肝病癥狀加重
    拉米夫定停藥后病毒復(fù)制仍可恢復(fù)，出現(xiàn)HBV-DNA的反跳，甚至高于治療前的水平。臨床上一些患者停藥后肝炎復(fù)發(fā)，甚至發(fā)生嚴(yán)重的肝衰竭。根據(jù)張定鳳的意見(jiàn)，停藥指征為：
    （1）HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，并出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe的血清轉(zhuǎn)換；
    （2）治療1年無(wú)效者；
    （3）治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者；
    （4）合并妊娠者；
    （5）出現(xiàn)病毒變異性耐藥，臨床癥狀加重者；
    （6）患者依從性差，不能堅(jiān)持服藥者。

    1.4 拉米夫定致血液系統(tǒng)損害
    許彪等報(bào)道，2例慢性乙型肝炎患者，1例為36歲女性，以肝炎后肝硬化入院，肝功能基本正常；另1例為29歲男性患者，診斷為慢性乙型肝炎，ALT353U/L、AST96U/L;2例乙型肝炎標(biāo)志物均為陽(yáng)性，服用拉米夫定100mg/d，分別于治療第5、第13天出現(xiàn)WBC減少，以中性粒細(xì)胞減少為主，同時(shí)伴有RBC、PIT下降。查血常規(guī)示W(wǎng)BC為2.8×109/L和3.6×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值為1.2×109/L和1.5×109/L，RBC為3.15×1012/L和4.66×1012/L，PLT為64×109/L和110×109/L;例1骨穿示有核細(xì)胞缺乏。停用拉米夫定，1周后WBC、RBC恢復(fù)正常，提示骨髓抑制、粒細(xì)胞減少與拉米夫定有關(guān)。

    1.5 拉米夫定致泌尿系統(tǒng)結(jié)石
    蔡皓東等報(bào)道2例慢性乙型肝炎患者在長(zhǎng)期服用拉米夫定后出現(xiàn)輸尿管結(jié)石和腎臟結(jié)石，年齡分別為36歲及42歲，服藥前肝、腎B超檢查未發(fā)現(xiàn)結(jié)石，分別在服用拉米夫定14月，48月時(shí)，兩者先后突發(fā)腰部持續(xù)性絞痛和左側(cè)腹部痙攣性疼痛，陣發(fā)性加劇，無(wú)發(fā)熱，尿常規(guī)顯示紅細(xì)胞滿(mǎn)視野，B超復(fù)查確診右輸尿管結(jié)石（棗核大）1例和左腎結(jié)石（直徑0.6cm）1例。對(duì)癥治療后泌尿系結(jié)石治愈。

    1.6 拉米夫定致斑禿
    張維燕等報(bào)道1例男性患者在服用該藥3個(gè)月時(shí)出現(xiàn)右枕部頭發(fā)斑禿，停藥后，斑禿部位逐漸長(zhǎng)出新發(fā)。國(guó)外曾有拉米夫定與印地那韋/齊多夫定聯(lián)用引起脫發(fā)的報(bào)道。脫發(fā)機(jī)制不明。

    1.7 拉米夫定致進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病
    Mayo等報(bào)道3例HIV感染者用大劑量抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后發(fā)生進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病。例1為男性，36歲，用齊多夫定、拉米夫定和印地那維治療2周后出現(xiàn)右側(cè)顳部視野缺失。約2個(gè)月后，右側(cè)視力完全喪失。MRI掃描顯示其左頂枕部與進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病的損害一致。例2為男性，40歲，在使用與例1患者相同藥物治療1個(gè)月后出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)功能減弱、精神緘默和右手的細(xì)微運(yùn)動(dòng)障礙。顱部MRI掃描顯示雙側(cè)小腦半球皮質(zhì)下白質(zhì)損害和周?chē)Y對(duì)比增強(qiáng)。例3為男性，37歲，因用拉米夫定、司他夫定和利妥那韋治療后出現(xiàn)右臂無(wú)力和面部肌肉麻痹2周而入院。MRI掃描顯示左額葉有損害，累及腦回前部和中部。作者認(rèn)為在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后，艾滋病相關(guān)性腦白質(zhì)病可緩解，而這些患者在治療后發(fā)生的多發(fā)性腦白質(zhì)病要考慮與藥物的相關(guān)性。

    1.8 拉米夫定致甲溝炎
    張克剛報(bào)道12例AIDS患者服用拉米夫定約3月后引起甲溝炎，其中男性11例，女性1例。甲溝炎患者均局部接受抗菌素治療，有5例1月后痊愈無(wú)復(fù)發(fā)，而其他患者反復(fù)發(fā)生甲溝炎。

    1.9 拉米夫定致凍肩
    有報(bào)道3例HIV感染者在應(yīng)用印地那維、拉米夫定和扎西他賓治療24月后發(fā)生凍肩。其臨床表現(xiàn)為肩部疼痛，均為單側(cè)進(jìn)行性加重，活動(dòng)受限。另有報(bào)道，3例HIV感染者在開(kāi)始用印地那維240mg/d、拉米夫定300mg/d和司他夫定80mg/d后，2～6月發(fā)生凍肩。1例女性2例男性，其中2例患者同時(shí)伴有踩、膝、手和腕關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)疼痛。3例患者均用降鈣素和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射腎上腺皮質(zhì)激素治療后好轉(zhuǎn)。

    1.10 拉米夫定致刺激性干咳
    趙葉麗等報(bào)道1例36歲男性患者，因患慢性乙型活動(dòng)性肝炎，予拉米夫定0.1g/d抗病毒治療，次日出現(xiàn)刺激性干咳，停用拉米夫定后咳嗽緩解。再次服用，癥狀復(fù)發(fā)。

    1.11 拉米夫定致可逆特性功能障礙
    肖楊報(bào)道拉米夫定治療乙型病毒性肝炎期間出現(xiàn)性功能障礙2例，2患者均男性，年齡27歲和41歲，均因乙肝標(biāo)志物二對(duì)半大三陽(yáng)和HBVDNA陽(yáng)性，ALT70～380u/L，給予拉米夫定0.1g/d，服藥18～24周，復(fù)查ALT正常，HBV-DNA陰性，一般臨床癥狀好轉(zhuǎn)，患者主訴陽(yáng)痿、早泄、遺精、情緒躁動(dòng)；患者均否認(rèn)用藥前有性功能障礙，同時(shí)也否認(rèn)服用過(guò)影響性功能的藥物。停用拉米夫定，經(jīng)1～3月隨訪，2患者基本恢復(fù)正常性生活，情緒穩(wěn)定。

    1.12 拉米夫定致對(duì)新生兒的影響
    國(guó)外報(bào)道1例30歲的HIV女性感染者，妊娠初期服用齊多夫定、二脫氧肌苷，分娩3月前停用二脫氧肌苷，改服拉米夫定、扎西他賓。足月剖腹產(chǎn)1男嬰，出生即發(fā)現(xiàn)蒼白、呼吸窘迫，心音亢進(jìn)、肝臟腫大，并發(fā)充血性心衰和可疑敗血癥，給予抗感染、換血等對(duì)癥治療，3d正常出院。另法國(guó)在使用齊多夫定及齊多夫定與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防HIV母嬰傳播研究中發(fā)現(xiàn)，194例嬰兒出生后均未感染HIV，但2例聯(lián)合治療的嬰兒發(fā)生一種罕見(jiàn)的線(xiàn)粒體DNA基因損害性疾病，并在出生的第1年死亡。

    2.拉米夫定的不良反應(yīng)的預(yù)防措施

    拉米夫定是日前廣泛應(yīng)用的核苷類(lèi)抗乙肝病毒藥物，該藥的不良反應(yīng)以變態(tài)反應(yīng)與神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)居多。為減少拉米夫定的副作用，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意以下兩點(diǎn)：
    （1）嚴(yán)格掌握拉米夫定的臨床適應(yīng)癥拉米夫定的療效與治療前的ALT水平有關(guān)，治療前ALT較高者，療效優(yōu)于ALT正常者。根據(jù)張定鳳的拉米夫定臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見(jiàn)，治療對(duì)象應(yīng)為：年齡>16歲，HBeAg/HBV-DNA陽(yáng)性或HBeAg陰性/抗-HBeAg陽(yáng)性、HBV-DNA陽(yáng)性者，ALT高于正常，膽紅素低于50μmol/L的慢性乙型肝炎患者。而無(wú)癥狀HBV攜帶者，伴有活動(dòng)性病毒復(fù)制或肝癌家族史者，以及偶爾有肝功能異常者，僅為研究的治療對(duì)象。
    （2）治療中及時(shí)監(jiān)測(cè)療效，在拉米夫定治療開(kāi)始后每2周或每月檢測(cè)一次肝功能，病情改善后可延長(zhǎng)；每3個(gè)月檢測(cè)一次HBeAg、抗-HBeAg和HBV-DNA;每年檢測(cè)一次HBsAg。如有DNA陽(yáng)轉(zhuǎn)，ALT升高，則考慮出現(xiàn)耐藥變異株。有學(xué)者認(rèn)為，肝內(nèi)的CD8+T淋巴細(xì)胞可以作為預(yù)測(cè)拉米夫定治療HBV的一個(gè)重要指標(biāo)，治療有效時(shí)可以出現(xiàn)CD8+T淋巴細(xì)胞的顯著降低。

    綜上所述，臨床上在使用拉米夫定治療HIV感染者和艾滋病患者以及乙型肝炎患者時(shí)，應(yīng)多加注意拉米夫定的不良反應(yīng)，我國(guó)是慢性乙型肝炎的高發(fā)區(qū)，抗病毒治療是重要環(huán)節(jié)之一，而拉米夫定作為能有效抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的藥物，在臨床上的應(yīng)用將越來(lái)越廣泛，對(duì)其所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，尤其是與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)更加留意，要引起我們的足夠重視。