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    熱休克蛋白90（HSP90）是細(xì)胞內(nèi)一種普遍存在的、十分保守的以及有高度活性的蛋白質(zhì)，它在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的含量要比正常細(xì)胞多。作為一種分子伴侶，HSP90協(xié)助不同種類的癌蛋白（即HSP90的服務(wù)蛋白）進(jìn)行折疊并使之變得穩(wěn)定、成熟，而HSP90的服務(wù)蛋白中擁有大量的諸如激酶和轉(zhuǎn)錄因子等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，這些分子對于腫瘤的形成和生長發(fā)揮著重要作用。

    Hsp90 的N-末端的ATP/ADP結(jié)合位點(diǎn)及C-末端二聚體化區(qū)域起著構(gòu)象轉(zhuǎn)化的作用，能調(diào)節(jié)Hsp90的構(gòu)象從而影響它參與的蛋白復(fù)合物的裝配。Hsp90抑制劑是一類能與Hsp90調(diào)節(jié)位點(diǎn)結(jié)合，引起Hsp90構(gòu)象改變并誘導(dǎo)底物蛋白降解，從而發(fā)揮抑制作用的化合物，它能造成腫瘤細(xì)胞的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑在同一時(shí)間內(nèi)受到抑制，在癌癥治療方面具有潛在的價(jià)值，并且許多種類的HSP90抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床研發(fā)階段。

    不同類型的乳腺癌中分別有雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體（HER2）三種陽性表達(dá)以及三種受體均呈陰性表達(dá)（又稱“三陰”乳腺癌），目前的乳腺癌內(nèi)分泌治療方案就是根據(jù)以上受體的不同表達(dá)而有所不同的。HSP90抑制劑的發(fā)展從具有毒性的格爾德霉素，到藥理特性受限的17-AAG，再到具有較強(qiáng)水溶性的17-DMAG（阿螺旋霉素）、IPI-504（瑞他霉素）以及其他具有更完善特性的新型合成小分子，其抗腫瘤的潛在價(jià)值也顯得越來越突出。

    諸多研究表明，鑒于HER2是對HSP90抑制劑較敏感的一類服務(wù)蛋白，因此HSP90抑制劑（如17-AAG、17-DMAG和IPI-504等）對于HER2陽性表達(dá)型乳腺癌的治療是具有潛在價(jià)值的，特別是IPI-504，無論是單用還是與其他藥物聯(lián)合使用，其抗腫瘤的效果均較強(qiáng)。對于藥物耐受的乳腺癌，一般聯(lián)用HSP90抑制劑的療效會更好。

    一些最新研究顯示，HSP90抑制劑除了對HER2陽性表達(dá)型乳腺癌有作用外，還對“三陰”乳腺癌和激素受體陽性表達(dá)乳腺癌有療效。接下來我們將根據(jù)一些臨床前期試驗(yàn)數(shù)據(jù)來講述HSP90抑制劑對于甾體類激素受體表達(dá)陽性型乳腺癌和“三陰”乳腺癌的潛在治療作用。由于 “三陰”乳腺癌無特定的分子靶目標(biāo)，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療方案傾向于選擇化療。

    NVP-AUY922是一種小分子復(fù)合物，它通過改變藥效生物標(biāo)志對“三陰”乳腺癌起作用。在轉(zhuǎn)移瘤模型里，PU-H71和PF-4942847這兩類藥物均對“三陰”乳腺癌的多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行了干擾，導(dǎo)致癌細(xì)胞的增殖、侵襲和凋亡受到不同程度的影響。在臨床前期試驗(yàn)階段，17-AAG以及17-DMAG均通過調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白水平以及減少腫瘤細(xì)胞增殖的方式對激素受體陽性表達(dá)乳腺癌起作用。值得一提的是，當(dāng)17-AAG聯(lián)用它莫西芬時(shí)，它對抗腫瘤的療效就會受到它莫西芬的干擾，因此應(yīng)當(dāng)避免聯(lián)合使用這兩種藥物。

    由于“三陰”乳腺癌和激素受體陽性表達(dá)乳腺癌的病人迫切需要接受更多有效的治療方式，因此在關(guān)注治療HER2陽性表達(dá)型乳腺癌的路徑的同時(shí)，也應(yīng)當(dāng)注意到前兩類乳腺癌的治療。盡管HSP90抑制劑作為目前標(biāo)準(zhǔn)療法的激活劑或作為替代療法時(shí)可能會提高特定病人的治療比率，但目前它還未被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。雖然在臨床研發(fā)階段里，有的HSP90抑制劑顯示了一些副作用，但它們的應(yīng)用前景依然還是非常樂觀的。