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    慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的特征，是進展性的肝臟炎癥損傷和病毒持續(xù)。病毒和宿主免疫反應導致慢性HBV疾病進展的機制還不清楚，但這一過程相關(guān)的因素包括：異常的天然免疫反應、HBV特異性T細胞對宿主的抵抗反應和病毒與宿主之間的相互作用。

    HBV對宿主免疫反應的影響

    母嬰傳播引起的新生兒耐受是HBV持續(xù)感染的原因之一。新生兒耐受可能是由e抗原（HBeAg）誘導產(chǎn)生的。在轉(zhuǎn)基因小鼠中，HBeAg能穿過胎盤介導新生小鼠產(chǎn)生免疫耐受。成年人感染后不完全的免疫應答也可以導致慢性HBV感染，但其中的機制還不清楚，可能有很多因素參與其中，例如，感染時的病毒劑量、表位突變導致B細胞和T細胞不能被激活、病毒蛋白特異性抑制獲得性免疫反應等。

    HBeAg 在成熟的轉(zhuǎn)基因小鼠中，HBeAg能抑制針對核心抗原（HBcAg）的抗體反應和T細胞反應，抑制HBcAg特異性T細胞清除被感染肝細胞的功能，導致成年感染的慢性化。

    HBsAg 表面抗原（HBsAg）也可能抑制免疫應答對感染的清除，因為慢性感染患者血清內(nèi)HBsAg的滴度高達毫克每毫升水平，這使得HBsAg特異性的CD8+T細胞缺失或處于非常低的水平。

    HBx  乙型肝炎病毒x蛋白（HBx）能通過調(diào)節(jié)多條途徑影響免疫應答和抗原提呈。HBx能促進HLA-Ⅰ類分子在肝細胞上的表達上調(diào)，協(xié)助T細胞識別外來抗原，募集T細胞進入肝臟引起肝臟損傷。在慢性HBV攜帶者中，CD8+T細胞下調(diào)HBx mRNA的能力下降，所以，HBx促使肝細胞不間斷地表達HLA-Ⅰ類分子，使得炎癥細胞進入肝臟，而這些炎癥細胞缺乏抗病毒作用。

    HBeAg下調(diào)機體對HBV的免疫監(jiān)視

    HBeAg既是免疫原又是耐受原。HBeAg和HBcAg具有相同的讀碼框，HBeAg含有一段前導肽序列和不同的構(gòu)象。HBeAg不是感染和復制必需的，但HBeAg在所有的嗜肝病毒中是很保守，被認為在HBV的持續(xù)感染中起著重要作用。

    HBeAg可能起著免疫調(diào)節(jié)作用，它能通過Fas介導的凋亡途徑清除HBeAg和HBcAg特異性的Th1細胞。這種情況被認為發(fā)生于垂直傳播，HBeAg通過胎盤傳給嬰兒，建立起免疫耐受。

    Th1/Th2反應的不平衡導致細胞因子如白介素（IL）-4和IL-10的產(chǎn)生，抑制HBeAg/HBcAg特異性CD8+T細胞反應和Th1效應細胞。當慢性HBV攜帶者發(fā)生HBeAg的血清學轉(zhuǎn)換后，這些抑制性細胞因子的表達發(fā)生逆轉(zhuǎn)，相反IL-12和干擾素（IFN）-γ表達上升（Th1細胞因子），進而增強CD8+T細胞功能。

    HBeAg陰性的病毒株引起慢性感染的幾率較低，但也有研究報道，HBeAg陰性的慢性感染出現(xiàn)更嚴重的肝損傷，且遠期預后更差。HBeAg陰性病毒株感染與急性爆發(fā)性肝炎的發(fā)生相關(guān)。肝損傷的加重可能是由于缺乏Th2反應，導致Th1和CD8+T細胞活性增加。

    最近有研究顯示，HBeAg陽性的慢性感染使肝細胞、枯否細胞（KC）和單核細胞Toll樣受體（TLR2）表達下調(diào)。HBeAg陰性時，HBV的復制能上調(diào)TLR2通路，導致腫瘤壞死因子（TNF）-α表達上調(diào)。這是病毒逃避天然免疫的一個新的機制，與病毒抗原的提呈有關(guān)。

    總之，有多項研究提示，HBeAg能下調(diào)機體對HBV和HBV感染細胞的免疫監(jiān)視。

    慢性HBV感染中的細胞免疫反應

    NK細胞

    慢性HBV感染中，自然殺傷（NK）細胞的功能還不清楚。最近有研究描述了慢性HBV患者NK細胞的表型和功能特征，并證實NK細胞通過TNF相關(guān)凋亡介導配體（T**L）途徑引起肝損傷。

    而另一方面，HBcAg能抑制T**L介導的凋亡，高表達能明顯減少T**L介導的肝細胞凋亡，減少表達卻能使其增強，因此HBcAg可能具有防止肝細胞經(jīng)T**L途徑的凋亡，利于慢性肝炎的發(fā)展。這些發(fā)現(xiàn)給NK細胞介導慢性肝損傷的機制研究指明了方向。

    DC細胞

    少數(shù)研究還表明，肝內(nèi)樹突狀細胞（DC）在介導和調(diào)節(jié)肝內(nèi)免疫反應中起著關(guān)鍵的作用。生理情況下，肝內(nèi)DC僅表達低水平的刺激分子，但是優(yōu)先表達IL-10,這在介導肝臟免疫耐受中起作用。在HBV感染刺激下，外周DC向肝臟募集，并表達成熟的標志物，啟動破壞性免疫應答，引起肝損傷。這個理論在我們的研究中得到證實，在慢性HBV感染和慢性HBV感染急性加重的患者中，肝內(nèi)DC亞型增加。因此，DC的功能狀態(tài)可能與慢性HBV感染的肝損傷有關(guān)。

    CD8+T細胞

    慢性HBV感染免疫反應的另一個特征是特異性CD8+T細胞反應弱，其數(shù)量和功能都明顯受損。

    最嚴重的T細胞數(shù)量減少可以使T細胞完全清除。研究顯示，慢性HBV感染患者中，促凋亡蛋白Bim的上調(diào)能引起HBV特異性CD8+T細胞的數(shù)量明顯減少。 慢性HBV感染患者HBV特異性CD8+T細胞功能受損的主要表現(xiàn)是T細胞耗竭，通常包括產(chǎn)生IFN-γ的能力下降、刺激后的增殖能力下降、細胞毒功能消失。外周血和肝內(nèi)CD8+T細胞都有不同程度的功能受損。

    HBV特異性CD8+T細胞耗竭的機制還不完全清楚，可能的機制包括DC細胞受損、調(diào)節(jié)T細胞（Treg）的不正常上升、PD-1的上調(diào)。

    DC細胞受損 很多研究證實，DC細胞數(shù)量下降后，其功能也受損。因此，DC細胞損傷將抑制特異性T細胞反應，導致HBV感染的持續(xù)。

    Treg異?；罨?慢性HBV感染中，Treg也能抑制特異性T細胞反應。研究證實，慢性HBV感染時，能使Treg細胞活化。

    PD-1信號上調(diào) T細胞功能受損是因為有持續(xù)性的抑制信號，如果將這些抑制信號阻斷，能使T細胞功能恢復，并控制慢性病毒感染。其中之一就是PD-1的上調(diào)，導致CD8+T細胞耗竭和感染的持續(xù)。

    另外，CD8+T細胞的功能受損依賴于抗原的特異性。這個發(fā)現(xiàn)使得CD8+T細胞的功能受損有了新觀念，也指明了細胞因子控制病毒與介導肝損傷之間的平衡的重要性。

    CD4+T細胞

    慢性HBV感染患者中CD4+T細胞也表現(xiàn)為功能耗竭。CD4+T細胞的輔助功能缺失，將不能產(chǎn)生有效的CD8+T細胞反應。另外，Th17是一種新型的CD4+T細胞亞型，最先是在有肝臟炎癥的患者中檢測出來的，并表明Th17可能與酒精性肝病引起的炎癥中的嗜中性粒細胞有關(guān)。但是Th17在HBV感染中的作用還不清楚，等待進一步研究。

    病毒感染持續(xù)的其他機制

    感染免疫細胞 除了肝細胞之外，HBV是否能感染其他細胞，目前還不清楚。有證據(jù)顯示，HBV能直接感染DC細胞，但是不能在DC細胞內(nèi)復制。HBV感染免疫細胞的機理還不完全清楚，需要進一步研究。

    抑制CTL HBV能上調(diào)肝細胞對Fas-L的表達，而HBV感染又能導致特異性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）清除。但是，如果肝臟內(nèi)抗原提呈時沒有共刺激信號的參與，也不能活化HBV特異性CTL,這也是產(chǎn)生T細胞耐受的一個機制。因此，病毒感染肝細胞后，可以通過清除CTL或者使CTL不激活，而逃避機體的免疫清除。

    表位突變 某些突變能使機體不能識別HBV抗原，但是仍然可以和人類白細胞抗原（HLA）-A2結(jié)合。我們的研究證實，HBcAg18-27 （V27I）和HBsAg183-191（R187K）突變表位能在HLA-A2/Kb轉(zhuǎn)基因小鼠和急性感染患者中引起特異性CTL反應。所以，HBV突變，特別是重要表位的突變，可能促使病毒持續(xù)感染，病情發(fā)展為慢性化。

    HBV感染的免疫應答研究為我們理解HBV感染的發(fā)病機制指明了方向。HBV病毒、肝細胞和宿主免疫系統(tǒng)之間的相互作用促使疾病進展或恢復。宿主的抗病毒免疫不僅決定著HBV感染的結(jié)局，還影響著抗病毒治療的效果。免疫調(diào)節(jié)治療有望成為一種有效的治療手段，增強抗病毒治療的效果并調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對肝臟的損傷。