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    上世紀(jì)20年代，德國科學(xué)家奧托？瓦伯格（Otto Warburg）發(fā)現(xiàn)迅速生長的組織中細(xì)胞代謝調(diào)節(jié)（如胚胎或腫瘤）不同于正常成熟細(xì)胞，通過糖酵解或Warburg效應(yīng)，癌細(xì)胞比其他細(xì)胞以更高的效率吸收葡萄糖并產(chǎn)生能量和快速生長。正常細(xì)胞只有在缺氧的情況下進(jìn)行糖酵解，而腫瘤細(xì)胞即使在不缺氧的情況下也優(yōu)先進(jìn)行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和產(chǎn)生更多的乳酸，這就是著名的Warburg效應(yīng)，Warburg先生也因此獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

    近年來腫瘤代謝研究領(lǐng)域快速發(fā)展，科學(xué)家們?cè)趯?duì)癌細(xì)胞利用糖酵解促進(jìn)生長及生存的分子機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，一種名為M2型丙酮酸激酶 （PKM2）的酶在癌細(xì)胞的糖代謝過程中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。

    近日由來自柏斯以色列狄肯尼斯醫(yī)學(xué)中心（BIDMC）和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組則在新研究中證實(shí)，PKM2還能通過另一種途徑促進(jìn)癌細(xì)胞的生存。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在11月3日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

    負(fù)責(zé)這一研究項(xiàng)目的是著名哈佛學(xué)者、BIDMC癌癥中心主任Lewis Cantley教授。Cantley在許多研究領(lǐng)域均卓有建樹，其中眾所周知的是發(fā)現(xiàn)了磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信號(hào)通路，從而為揭示調(diào)控正常細(xì)胞生長的生化信號(hào)通路以及觸發(fā)癌癥發(fā)生的分子機(jī)理開辟了一個(gè)新窗口。因其在研究領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)，Cantley于2001年入選美國科學(xué)院院士。

    在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞通過將PKM2的活性維持在低于正常水平下，來對(duì)抗氧化應(yīng)激和生成的潛在毒性的活性氧簇（ROS）導(dǎo)致的細(xì)胞損傷。小分子PKM2激活劑可有效干擾這一過程，破壞腫瘤生長。

    “癌細(xì)胞利用不同的機(jī)制以比正常細(xì)胞更高的效率吸收葡萄糖并產(chǎn)生能量和快速生長，”Lewis Cantley說：“幾年前，有人發(fā)現(xiàn)PKM2在糖代謝過程中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。新研究揭示癌細(xì)胞還能通過另一種途徑利用PKM2來獲利。我們發(fā)現(xiàn)通過將PKM2活性保持在低水平，癌細(xì)胞可將糖能轉(zhuǎn)換到生成抗氧化劑的信號(hào)通路中，從而對(duì)抗氧化應(yīng)激。”

    糖酵解是一個(gè)通過多個(gè)步驟將糖分解成細(xì)胞能夠利用的能源的過程，PKM2在這一過程的最后一個(gè)階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。此前，Cantley實(shí)驗(yàn)室的研究證實(shí)通過生長因子信號(hào)抑制PKM2可促使糖酵解過程發(fā)生改變，導(dǎo)致葡萄糖分解產(chǎn)物累積，最終刺激癌細(xì)胞生長。然而研究人員認(rèn)為這有可能并非是故事的全部。

    “生長因子信號(hào)在進(jìn)化過程中出現(xiàn)得相對(duì)較晚，而糖酵解是一種從細(xì)菌到人類細(xì)胞中均高度保守的細(xì)胞過程，”BIDMC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系以及哈佛醫(yī)學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)系研究人員Dimitrios Anastasiou博士說：“我們好奇是否有可能存在生長因子以外的事物也能影響PKM2的活性。”

    研究人員將焦點(diǎn)放到了活性氧簇上，活性氧簇是一種細(xì)胞代謝的天然副產(chǎn)物，當(dāng)這種化學(xué)活性分子水平異常時(shí)可導(dǎo)致細(xì)胞損傷。“為了存活，癌細(xì)胞必須要想辦法壓制這些潛在毒性的ROS分子，”Anastasiou解釋說：“我們認(rèn)為PKM2有可能在細(xì)胞對(duì)抗ROS的過程中發(fā)揮了支持作用。”

    為了驗(yàn)證這一猜測(cè)，科研小組開展了一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)ROS能夠抑制PKM2的活性，在氧化應(yīng)激下，細(xì)胞通過降低PKM2的活性促使糖能轉(zhuǎn)換到產(chǎn)生抗氧化分子的信號(hào)通路中。

    “我們構(gòu)建了一種表達(dá)PKM2突變體的細(xì)胞，證實(shí)其能夠耐受ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞抑制，”Anastasiou說：“研究數(shù)據(jù)表明在氧化應(yīng)激條件下，相比于那些表達(dá)野生型PKM2的細(xì)胞，突變細(xì)胞更容易生存。”

    此外，這一研究小組還與**衛(wèi)生研究員（NIH）化學(xué)基因組中心合作共同鑒別了一系列小分子PKM2激活劑。研究人員證實(shí)利用這些激活劑處理癌細(xì)胞可使PKM2在氧化應(yīng)激下仍保持高水平活性，并使細(xì)胞對(duì)氧化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡致敏。

    新研究揭示了癌細(xì)胞在對(duì)抗氧化應(yīng)激中的關(guān)鍵因子及分子機(jī)制，并為改善放療和化療的治療效應(yīng)提供了一個(gè)有潛力的新靶點(diǎn)。