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    多發(fā)性硬化（multiple sclerosis,多發(fā)性硬化）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c的自身免疫性疾病，好發(fā)于20——40歲的年輕人。來自美國全國多發(fā)性硬化學會的資料顯示，目前美國多發(fā)性硬化患者人數(shù)約為40萬，全球多發(fā)性硬化患者人數(shù)估計超過250萬。

    臨床上常用免疫調(diào)節(jié)劑治療多發(fā)性硬化，主要包括干擾素β（INF-β）、醋酸格拉默（glatirameracetate,GA）、那他珠單抗等，但這些藥物需要長期注射且價格昂貴，降低了患者用藥的依從性。新興的口服藥物為多發(fā)性硬化治療開創(chuàng)了一個新途徑。現(xiàn)就多發(fā)性硬化治療的口服藥物及相關研究進展進行介紹。

    1 芬戈莫德（fingolimod,FGLM）

    FGLM最初由日本Mitsubishi制藥公司研制，其后期全球經(jīng)營權轉讓給瑞士Novartis制藥公司，并于2010-9-21獲得美國FDA批準上市，是首個可經(jīng)口服給藥用于治療復發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RR多發(fā)性硬化）的新型免疫抑制劑。

    FGLM最初是由冬蟲夏草培養(yǎng)液中提取的抗生素成分Myriocin（ISP—I）經(jīng)化學修飾后合成。FGLM為鞘氨醇-1-磷酸受體調(diào)節(jié)劑，主要有兩種作用機制，一是促使淋巴細胞回遷至淋巴結（遠離CNS），二是調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的SIP受體。

    FGLM為首個防止淋巴細胞從淋巴結中離開的鞘氨醇-1-磷酸鹽受體調(diào)節(jié)劑類藥，可促進神經(jīng)保護與修復過程，降低多發(fā)性硬化的復發(fā)率，延緩多發(fā)性硬化患者的病情惡化程度。減少顱內(nèi)MRI病變的數(shù)量，并減輕病變的嚴重程度。

    FGLM對淋巴結內(nèi)特定的免疫細胞的影響是可逆的，患者停藥后體內(nèi)循環(huán)的淋巴細胞即可恢復至正常水平。3期臨床研究結果顯示，與安慰劑相比FGLM（0.5 mg,1次/d）可顯著降低多發(fā)性硬化的年復發(fā)率和殘疾進展。

    2 特立氟胺（teriflunomide,TRFNM）

    2012-09-12 FDA批準TRFNM用于治療RRMs.TRFNM是一種口服嘧啶合成酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，通過抑制二氫乳清酸脫氫酶（di—hydroorotate dehydrogenase,DHODH）來阻斷嘧啶的源合成。DHODH是一種含鐵的黃素依賴性線粒體酶，是核酸中嘧啶合成的關鍵酶，催化嘧啶生物合成途徑中的第四步反應。

    DHODH是免疫相關疾病的重要靶點，抑制DHODH可阻止新生嘧啶合成，致DNA合成障礙，抑制活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞以及腫瘤細胞的增殖，從而在免疫抑制和抗腫瘤中起重要作用。已知的作用機制包括通過抑制DHODH阻止淋巴細胞中嘧啶的從頭合成，以及干擾酪氨酸激酶活性。

    TRFNM 3期隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗研究結果顯示，TRFNM能顯著降低RR多發(fā)性硬化患者年均復發(fā)率，疾病進展和MRI活動，且安全性好，嚴重感染的幾率<3%,僅有3例出現(xiàn)嚴重的腎炎，1例停止用藥物，無死亡病例。

    另一項研究顯示，TRFNM與INF-8合用能減少MRI（T1-Gd）病變體積和降低疾病活動，且安全和耐受性較。

    3 克拉屈濱（cladribine,CDB）

    CDB是一個小分子核苷藥物，其活性代謝物類似于核苷腺苷，可干擾細胞代謝，抑制DNA合成和修復，從而引起細胞，主要是淋巴細胞的凋亡。3期臨床試驗顯示，CDB片劑治療可顯著降低96周時RR多發(fā)性硬化的復發(fā)率、殘疾進展危險和疾病活性的MRI指標。

    受試組中出現(xiàn)的不良反應病例極少，與安慰劑對照組相當，而在使用該片劑治療的受試者出現(xiàn)淋巴細胞減少癥和帶狀皰疹的比例稍高。

    另一項研究結果顯示CDB片能減少醫(yī)療資源的消耗和需要的醫(yī)療和社會支持。2010-07 CDB于俄羅斯被批準上市，2010-09-03,澳大利亞醫(yī)療產(chǎn)品管理局（TGA）正式批準其上市。

    4 BG-12

    BG-l2（dimethyl fumarate）中文名稱為富馬酸二甲酯，是一種治療RR多發(fā)性硬化的口服新藥。2008年進入FDA的快速審批通道。BG-12可激活Nrf2通路，誘導CNS細胞中的直接細胞保護應答。對抗引起神經(jīng)元和CNS髓鞘發(fā)生炎性反應和損傷的氧化應激反應。

    BG-12的兩項關鍵的3期臨床試驗是DEFINE和CONFIRM試驗。DEFINE試驗是一項隨機、對照、雙盲的臨床研究，旨在評價其單藥治療的有效性。該研究主要終點指標是RR多發(fā)性硬化患者的兩年復發(fā)率、年均復發(fā)率、進展性殘疾和MRI.

    BG-12（口服240 mg,2——3次/d）能顯著降低患者兩年內(nèi)的年復發(fā)率、新發(fā)或新擴大的T2高信號病變數(shù)目、釓增強（Gd+）病變數(shù)目和殘疾嚴重程度分級（EDSS）評定的殘疾進展率。不良反應包括臉色潮紅、胃腸道反應（如腹瀉、惡心、上腹部疼痛）以及淋巴細胞計數(shù)減少和肝轉氨酶水平升高，未見有關的惡性瘤變和條件性感染等事件。

    另一項是CONFIRM試驗，對多發(fā)性硬化臨床復發(fā)率、多發(fā)性硬化的MRI指標、殘疾進展率和安全性方面等進行評價。將BG-12和活性藥物GA進行對照，主要終點為兩年的年均復發(fā)率。

    結果顯示，在RR多發(fā)性硬化患者中，BG-12（240 mg,2——3次/d）和GA均能顯著降低年均復發(fā)率且可改善新的或增大的T2加權高信號病變的數(shù)量（均P<0.01）和新的Tl加權低信號病變的數(shù)量（均P<0.01），而殘疾進展率減輕不顯著；與GA治療組相比，BG-12 3次/d亞組年均復發(fā)率降低（P=0.02），新的T1加權低信號病變降低（P=0.003），BG-12兩劑量亞組新的或增大的T2加權高信號病變均降低（P<0.01），余指標各組比較無統(tǒng)計學差異。

    不良反應包括臉色潮紅和胃腸事件（出現(xiàn)于BG-12治療組）以及注射相關事件（出現(xiàn)于GA治療組），BG-12組未出現(xiàn)惡性腫瘤或機會性感染，BG-12組淋巴細胞計數(shù)降低。

    5 拉喹莫德（1aquinimod,ABR-215062,LQNM）

    LQNM是一CNS免疫調(diào)節(jié)劑。在動物模型中，LQNM可穿過血一腦脊液屏障直接作用于CNS的炎性反應及治療神經(jīng)退行性病變。其作用機制不明，可能是通過影響T細胞遷移而產(chǎn)生免疫抑制作用。

    在24個國家進行的一項隨機、雙盲的3期臨床試驗研究顯示，其治療RR多發(fā)性硬化患者耐受性良好，和安慰劑組比較，給予口服LQNM（0.6mg,1次/d）可延緩RR多發(fā)性硬化患者殘疾進展，與安慰劑相比，用LQNM治療患者年復發(fā)率以及殘疾進展危險均降低。

    接受LQNM治療的患者T2加權圖像上釓增強病變或增大病變的平均累計數(shù)量少于接受安慰劑者，雖然有劑量依賴性和短暫性肝酶增加的報道（部分患者達正常范圍上限的3倍），但在臨床上無明顯的肝損傷事件發(fā)生。

    近幾十年，人們在治療和管理多發(fā)性硬化上已取得諸多進展，如發(fā)病機制的揭示，多種MRI技術和疾病修正治療的開發(fā)等。近年來，在多發(fā)性硬化口服治療藥和單克隆抗體藥物的開發(fā)上也取得較大進展。

    中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志 2013年3月20卷第2期