炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展
炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease,IBD）主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）和克羅恩病（Crohn's disease,CD），是一組反復(fù)發(fā)作的慢性炎癥性腸道疾病。其確切的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，本文主要對遺傳因素、免疫因素、環(huán)境因素、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和腸道微生物這五個(gè)方面在炎癥性腸病中的新觀點(diǎn)作一概述。
一、炎癥性腸病遺傳因素研究新進(jìn)展
人們對炎癥性腸病遺傳危險(xiǎn)因素方面的長期研究表明，炎癥性腸病是環(huán)境因素作用于攜帶有遺傳易感因素的個(gè)體?，F(xiàn)階段已經(jīng)確定的遺傳易感基因中大多數(shù)都與腸道黏膜表面微生物抗原的識別和加工有關(guān)。因此，先天性免疫系統(tǒng)對這些微生物分子的異常加工處理在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用，緊接著就是放大的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，從而促進(jìn)炎癥分子的分泌以及組織的損傷，最終導(dǎo)致腸道炎癥。
群體研究和同齡人群發(fā)病率研究充分證明在IBD的發(fā)病中遺傳因素所占的比例很大，IBD患者的親屬患IBD的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群要高很多。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的IBD易感基因有100種。一個(gè)有關(guān)克羅恩?。–rohn's disease,CD）全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS）的薈萃分析發(fā)現(xiàn)了71個(gè)遺傳易感位點(diǎn)，如NOD2、ATG16L1、IRGM、NALP3或白細(xì)胞介素（IL）-23R、IL-10、IL-27、**N2或FUT2.最近的一項(xiàng)大樣本薈萃分析發(fā)現(xiàn)，潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis,UC）的易感位點(diǎn)達(dá)到47個(gè)，包括IL1R2、IL8RA、IL8RB、IL7R、IL12B、DAP、PRDM1、JAK2、RF5、GNA12和LSP1.在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的IBD易感基因中，有28個(gè)位點(diǎn)是UC和CD所共有的，例如IL-23通路的成員、NK2有關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子、SMAD3、STAT3、ZMIZ1和c-REL等。從上述100種遺傳易感基因中，我們可以看出IBD的發(fā)病機(jī)制是多方面的，涉及細(xì)菌的識別、自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、上皮功能障礙、T細(xì)胞的分化、氧化應(yīng)激和黏膜免疫防御等。
研究表明，迄今所發(fā)現(xiàn)的易感位點(diǎn)只能解釋IBD20%--25%的遺傳特性。這種現(xiàn)象不僅僅只在炎癥性腸病中出現(xiàn)，在其他的多基因疾病中也很常見，我們把這種現(xiàn)象稱為“共同特征遺傳缺失的不確定性”.但是這種所謂的不確定性比我們想象中的要小很多。在最近的研究中 Zuk提出了“幻影遺傳”的概念，并將這種新的概念引用到CD中。它假定CD來自相互***的基因之間的疊加，這種方式所確定的位點(diǎn)只能夠解釋約22%的遺傳特性，所謂的“限制性通路模型”能夠解釋約62.8%,而迄今所發(fā)現(xiàn)的遺傳危險(xiǎn)因素可以解釋80%遺傳缺失。由此可見，大多數(shù)易感基因可能已經(jīng)被確定。“限制性通路模型”是指假定基因以及它們的產(chǎn)物不是***發(fā)揮作用的，而是通過“異位顯位”相互聯(lián)系在一起的。“異位顯位”是指單個(gè)突變基因所產(chǎn)生的作用取決于其他的基因或者是其他基因的產(chǎn)物，突變基因與其他基因之間是存在著共同通路的。
從“遺傳缺失”的理論我們可以推測，稀有突變與IBD有著密切的關(guān)系。因此，人們將深度測序方法以及進(jìn)一步的遺傳分析應(yīng)用到炎癥性腸病的研究中，但目前仍沒有找到支持這一理論的有力證據(jù)。Rivas等采用人群深度測序的方法研究了56個(gè)與CD有關(guān)的基因并對16054例CD、12153例UC和17575例健康對照中70個(gè)稀有突變基因做了一個(gè)基因分型，結(jié)果僅僅發(fā)現(xiàn)了4個(gè)額外的NOD2***危險(xiǎn)因素，2個(gè)額外的IL23R保護(hù)突變基因，一個(gè)C**9的保護(hù)拼接突變基因。這也就意味著稀有變異體與常見變異體相比，并沒有能夠解釋更多的遺傳特性。
總之，這些有關(guān)炎癥性腸病遺傳學(xué)的新觀點(diǎn)將我們的研究方向轉(zhuǎn)向探索基因之間的相互作用、基因通路的相互作用以及基因與環(huán)境的相互作用上來，而這些相互作用為研究炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制指明新的方向。因此炎癥性腸病遺傳因素的研究重點(diǎn)應(yīng)著眼于目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的易感基因的生物作用，而不是不遺余力的去發(fā)現(xiàn)其他易感基因。
二、新的免疫細(xì)胞群及其在炎癥性腸病中的作用
遺傳易感基因在免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能發(fā)揮中起著重要作用：調(diào)節(jié)增殖相關(guān)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，分泌促炎性細(xì)胞因子，抗原呈遞或?qū)撛诓≡w的細(xì)胞反應(yīng)。最近的研究表明，在眾多炎癥細(xì)胞中，Th17 細(xì)胞（CD4+T淋巴細(xì)胞的一個(gè)亞型）和固有淋巴細(xì)胞（包括腸系膜淋巴結(jié)、**淋巴管、孤立淋巴濾泡和淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞）在IBD的發(fā)病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
Th17細(xì)胞表達(dá)RORγt和IL-23受體（IL-23R），分泌IL-17A.在IBD患者中，Th17細(xì)胞數(shù)量增加，同時(shí)伴有RORγt和IL-17的升高。Th17細(xì)胞的穩(wěn)定和增殖需要IL-23的參與，同時(shí)IL-23R基因突變與IBD密切相關(guān)。Th17細(xì)胞來源的IL-17在慢性腸道炎癥發(fā)病機(jī)制中的作用已經(jīng)在各種結(jié)腸炎模型中被證明。IL-17基因敲出能夠減緩化學(xué)誘導(dǎo)結(jié)腸炎模型的炎癥反應(yīng)，同時(shí)將Th17細(xì)胞移植到RAG-/-小鼠中能夠誘導(dǎo)嚴(yán)重的結(jié)腸炎。Th17細(xì)胞的主要促炎作用是通過釋放IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22和IL-9,并通過他們與腸上皮細(xì)胞相互作用，最終導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。
與CD4+Th17細(xì)胞不同，固有淋巴細(xì)胞并不是T淋巴細(xì)胞，它表達(dá)RORγt,并產(chǎn)生IL-17和IL-22.腸系膜淋巴結(jié)合**淋巴管在胎兒期發(fā)育的，孤立淋巴濾泡（ILFs）在腸道細(xì)菌定植后開始發(fā)育。淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞的表達(dá)需要細(xì)胞核激素受體RORγt的參與。RORγt基因敲除的小鼠缺乏淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞，不能形成淋巴組織，孤立淋巴濾泡。上皮損傷后，屏障破壞使得RORγt基因缺陷小鼠發(fā)展成嚴(yán)重的腸道炎癥并伴有明顯的體質(zhì)量下降，抗生素的治療可以改善或阻止這個(gè)過程。有研究表明，固有淋巴組織在黏膜表面具有免疫監(jiān)視的作用。
三、環(huán)境因素研究新概念
基因因素和環(huán)境因素在炎癥性腸病發(fā)病中起著重要作用，現(xiàn)階段新的觀點(diǎn)認(rèn)為，基因與環(huán)境之間的相互作用決定了炎癥性腸病的發(fā)病，這種相互作用并不是以添加劑的方式簡單地發(fā)生（因素聚集在一起，并相互疊加從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生），相反，它是相關(guān)因素密切互動(dòng)并相互調(diào)節(jié)，主要表現(xiàn)在環(huán)境因素導(dǎo)致表觀遺傳改變，觸發(fā)代謝途徑，從而引起先天免疫系統(tǒng)功能障礙，同時(shí)，基因突變也可以改變微環(huán)境。
病原性細(xì)菌能夠引發(fā)炎癥性腸病,在一定條件下共生菌也可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。金屬蛋白酶GeIE由乳酸桿菌（一種常見的共生菌）所產(chǎn)生，能夠通過破壞上皮屏障的完整性加重慢性實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎。與沒有親屬關(guān)系的普通人群相比較，雙胞胎和他們母親的糞便**生菌組成有著很大程度的相似性。Reyes等表明，每個(gè)人的宏基因組都是唯一的，經(jīng)過一年的長期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，一個(gè)個(gè)體自身宏基因組的變化很小，而個(gè)體之間的基因差異卻非常大。此外，病毒和真菌也是腸道微生物群的組成部分，但有關(guān)它們在炎癥性腸病發(fā)病中的作用研究相當(dāng)少。有研究發(fā)現(xiàn)病毒對炎癥性腸病的可能作用有：顯著放大NOD2的信號并增加促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，這種反應(yīng)由I型干擾素介導(dǎo)，提示I型干擾素和NOD2信號能夠促進(jìn)細(xì)菌的識別。有研究指出ATG16L1突變體僅僅在洛瓦克病毒感染時(shí)才可能發(fā)揮作用。病毒可能會以某種方式改變腸道菌群，從而充當(dāng)環(huán)境因素觸發(fā)IBD的發(fā)生。
總之，不僅是病原性細(xì)菌，共生菌、病毒以及真菌都能充當(dāng)環(huán)境因素作用于攜帶有遺傳易感基因的個(gè)體，從而引起炎癥性腸病的發(fā)生。
四、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與慢性腸道炎癥
環(huán)境因素也可以通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激而參與炎癥性腸病的發(fā)病。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激能夠激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），而這種蛋白反應(yīng)能夠引起屏障缺陷，從而在UC和CD的發(fā)病中起重要作用。最近的一項(xiàng)研究表明，UC患者的結(jié)腸標(biāo)本中，eIF2a通路控制蛋白質(zhì)的翻譯和細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)。先天免疫系統(tǒng)和UPR也有著密切的聯(lián)系，先天性免疫反應(yīng)中XBP-1途徑的激活或TLR3和TLR4與巨噬細(xì)胞的連接均需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參與。此外，XBP-1通過TLR信號的活化在巨噬細(xì)胞正確分泌相應(yīng)細(xì)胞因子中發(fā)揮著重要作用。XBP-1和ORMDL3的基因突變通過介導(dǎo)UPR反應(yīng)與IBD的發(fā)病密切相關(guān)。缺乏XBP-1的小鼠能夠形成自發(fā)性小腸炎，同時(shí)伴有大量內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和腸道上皮細(xì)胞對細(xì)胞因子和微生物的高反應(yīng)性。此外，XBP-1基因缺陷能夠引起潘氏細(xì)胞功能障礙和凋亡。
五、腸道微生物的穩(wěn)定與不穩(wěn)定
腸道微生物在I炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制中作用顯著。在結(jié)腸中有500個(gè)或更多種不同種類的細(xì)菌，它們主要分為三類：厚壁菌、擬桿菌和變形桿菌。外部環(huán)境條件（如地理、經(jīng)濟(jì)條件、年齡、飲食和生活方式）的變化能夠影響腸道微生物的組成。有研究報(bào)道，營養(yǎng)吸收和微生物之間的相互作用影響體內(nèi)營養(yǎng)代謝和免疫系統(tǒng)作用的正常發(fā)揮。
腸道菌群從人出生的第一天就開始發(fā)育。人們普遍認(rèn)為，哺乳喂養(yǎng)對小孩有較好的保護(hù)作用，它能夠誘導(dǎo)機(jī)體對腸道微生物產(chǎn)生抗炎反應(yīng)，同時(shí)母乳中的低聚糖作為病原體的誘導(dǎo)受體和益生元促進(jìn)共生細(xì)菌的定植，進(jìn)而促進(jìn)早期腸道菌群的發(fā)展。相比喂養(yǎng)普通牛奶，對葡聚糖硫酸鈉（DSS）結(jié)腸炎成年小鼠模型喂養(yǎng)唾液酸（α2,3）缺乏的乳糖牛奶不容易出現(xiàn)結(jié)腸炎。
有研究表明，兒童IBD患者腸道微生物的豐富性和多樣性都有一定的減少，也有研究表明，CD患者口腔微生物的多樣性同樣明顯減少。在成年IBD患者中，也出現(xiàn)了腸道微生物多樣性的減少，特別是在CD中。在I炎癥性腸病的活組織檢查中，厚壁菌減少，擬桿菌增加。盡管實(shí)驗(yàn)證據(jù)有限，長期以來人們一直認(rèn)為大腸桿菌在IBD的發(fā)病中起重要作用。最近的數(shù)據(jù)表明，IBD患者大腸桿菌的數(shù)量增加。
與IBD相關(guān)的基因突變不僅與微生物識別功能障礙有關(guān)，同時(shí)也影響了人類腸道微生物的組成。NOD2和ATG16L1被發(fā)現(xiàn)與微生物組成的變化有關(guān)。其他影響微生物組成的基因多態(tài)性已經(jīng)陸續(xù)被檢測出來，如FUT2基因編碼的α-1,2-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶能夠影響胃腸道黏膜ABO血型抗原，進(jìn)而影響微生物的組成。Rausch等的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CD患者與對照組之間腸道微生物存在顯著差異，同時(shí)證明FUT2基因型影響細(xì)菌的多樣性。
總之，炎癥性腸病病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，相信隨著對炎癥性腸病研究的深入，必將全面認(rèn)識這一頑癥，并發(fā)現(xiàn)更多更有效的藥物以使患者獲得痊愈。
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