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    肉瘤（sarcoma）是常發(fā)生在骨骼、肌肉或脂肪組織的一種惡性腫瘤。一百多年以前，美國骨科醫(yī)生 William Coley 發(fā)現(xiàn)鏈球菌感染引起的免疫應(yīng)答，可以幫助人體對抗肉瘤。隨后他將死細(xì)菌注射到腫瘤中，希望在不引起致命感染的同時(shí)，**機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤的免疫應(yīng)答。他發(fā)現(xiàn)，這一措施確實(shí)在一些肉瘤患者體內(nèi)，對腫瘤起到了抑制作用。可惜的是，隨著放療和化療技術(shù)的出現(xiàn)， Coley 的工作很快被人們置諸腦后。
 

    如今，通過免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的策略終于獲得了應(yīng)有的重視。《科學(xué)》（Science）雜志將癌癥免疫療法被評為了 2013 年度突破。人們普遍認(rèn)為，免疫療法將會(huì)徹底改變癌癥的治療方式。

    與直接攻擊癌細(xì)胞的化療和放療不同，免疫療法旨在增強(qiáng)機(jī)體正常免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的能力。這類策略包括：引入化合物直接**免疫細(xì)胞努力工作；或者引入模擬正常免疫應(yīng)答組分的合成蛋白，增強(qiáng)機(jī)體的整個(gè)免疫反應(yīng)。

    現(xiàn)在市面上已經(jīng)出現(xiàn)了一些這樣的抗癌藥物，還有一些藥物在臨床試驗(yàn)中取得了不錯(cuò)的成績。人們普遍認(rèn)為，免疫療法將會(huì)徹底改變癌癥的治療方式。

    免疫應(yīng)答有力量

    人類的免疫系統(tǒng)分為先天免疫和適應(yīng)性免疫兩個(gè)部分，這兩只軍隊(duì)密切合作，在對抗感染的同時(shí)記住機(jī)體遇到的病原體。在出現(xiàn)微生物多肽、表面分子或基因序列時(shí)，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞會(huì)激活多種機(jī)制，對入侵者展開快速的抵抗。同時(shí)，適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的 B 細(xì)胞生成高度特異性的應(yīng)答，開始生產(chǎn)能識(shí)別并清除病原體的抗體。吞噬了病原體的先天免疫細(xì)胞會(huì)激活抗原特異性的 T 細(xì)胞，進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體的免疫應(yīng)答。這些 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞具有持久的記憶，可以在日后遇到同樣的病原體時(shí)產(chǎn)生更快更強(qiáng)的免疫應(yīng)答。

    上世紀(jì)六七十年代，Lloyd Old 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞具有與健康細(xì)胞不同的表面抗原，這些腫瘤相關(guān)抗原成為了開發(fā)癌癥疫苗的基礎(chǔ)。八十年代，美國**衛(wèi)生研究院（NIH）的 Steven Rosenberg 進(jìn)行研究，用**免疫系統(tǒng)的細(xì)胞因子對癌癥進(jìn)行治療。后來，James Allison 提出了免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷方案，將癌癥免疫療法推向了臨床。

    如果免疫系統(tǒng)過于活躍，就會(huì)對組織造成損傷或者對自身展開攻擊。為了避免這個(gè)問題，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（或 Tregs）和抑制性細(xì)胞參與了進(jìn)來，它們能分泌抗炎癥的蛋白，或者對促炎癥的免疫細(xì)胞進(jìn)行直接抑制。此外，被激活的免疫細(xì)胞表面還表達(dá)有免疫檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白，這些蛋白可以中和免疫應(yīng)答。實(shí)際上，腫瘤可以利用這些抗炎癥通路來躲避免疫系統(tǒng)的攻擊，例如增加Tregs或者提高免疫檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白的表達(dá)。 Allison 認(rèn)為，阻斷這些檢驗(yàn)點(diǎn)就可以讓免疫應(yīng)答持續(xù)攻擊腫瘤。

    上述這些令人興奮的新癌癥療法，將有望延長許多患者的生命，尤其是那些患有腎癌和惡性黑色素瘤的人。

    癌癥疫苗

    BCG（Bacillus Calmette-Guérin）是一種由減毒牛結(jié)合分枝桿菌制成的疫苗。1990 年，局部注射 BCG 疫苗被批準(zhǔn)用于膀胱癌的治療，這也是首個(gè)美國食品與藥品監(jiān)管局（FDA）批準(zhǔn)的免疫療法抗癌藥物。即使在 20 年后， BCG 仍是治療非肌層浸潤性膀胱癌的最有效方法，能有效根除 70% 患者體內(nèi)的癌癥。

    研究顯示，這種減毒細(xì)菌能夠附著到膀胱腫瘤及其附近的細(xì)胞，促進(jìn)免疫細(xì)胞的滲透和促炎癥細(xì)胞因子的釋放，并最終使癌細(xì)胞被中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬。雖然這種炎癥反應(yīng)可以有效殺死腫瘤組織，但它也會(huì)損傷健康的膀胱細(xì)胞，引起類似尿路感染的副作用，其癥狀包括低熱和排尿痛等?，F(xiàn)在，研究人員希望利用腫瘤細(xì)胞特有的蛋白，設(shè)計(jì)能觸發(fā)腫瘤特異性免疫應(yīng)答的新疫苗，以避免局部注射帶來的副作用。

    人們也開發(fā)了一些特異性靶標(biāo)腫瘤的疫苗，不幸的是這些疫苗大多還沒能表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，對患者的生存期貢獻(xiàn)也不大。目前市面上只有一種這樣的疫苗，Dendreon 公司 2010 年經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療藥物 Sipuleucel-T（或 Provenge）。這種疫苗需要提取患者自身的抗原呈遞細(xì)胞 APC 進(jìn)行培養(yǎng)，幾天后再將這些細(xì)胞重新輸入患者體內(nèi)（ APC 是一類能激活 T 細(xì)胞的白細(xì)胞）。在體外培養(yǎng)時(shí)， APC 需要與免疫**因子以及前列腺酸性磷酸酶（ PAP ）抗原共同孵育， PAP 抗原是 95% 前列腺癌細(xì)胞上出現(xiàn)的細(xì)胞表面蛋白。隨機(jī)對照研究顯示，這種治療方法能將前列腺癌患者的總生存期延長四個(gè)月。

    有研究顯示，系統(tǒng)性注射 PAP 抗原和針對其他癌癥的類似抗原，也能在腫瘤中引起免疫應(yīng)答。但目前人們并未證實(shí)，這種方法對患者的生存期有益?，F(xiàn)在這類方案正在進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)，包括乳腺癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤的3期臨床試驗(yàn)。相信很快我們就能知道，這種方法是否可以激起癌癥特異性的免疫應(yīng)答，為患者提供實(shí)質(zhì)性的幫助。

    阻斷免疫抑制

    免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷是一個(gè)令人興奮的抗癌新策略。免疫檢驗(yàn)點(diǎn)是防止免疫系統(tǒng)過度激活的一致性通路。在被激活的免疫細(xì)胞表面存在著一些蛋白，能夠在免疫反應(yīng)過度時(shí)關(guān)閉這些細(xì)胞。例如，正常情況下的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原 4（CTLA-4）位于 T 細(xì)胞內(nèi)部，當(dāng)它們在細(xì)胞表面表達(dá)時(shí)，就會(huì)給免疫系統(tǒng)發(fā)出“剎車”信號(hào)。

    在上世紀(jì)九十年代中期， Allison 推測暫時(shí)中斷CTLA-4的抑制效果，可以促使免疫系統(tǒng)對腫瘤展開強(qiáng)力攻擊。隨后他在小鼠結(jié)腸癌模型中發(fā)現(xiàn)，抗CTLA-4的抗體對結(jié)腸腫瘤有治療作用。在惡性黑色素瘤患者中進(jìn)行的初步臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步向人們展示了這種治療的安全性。2010年，一項(xiàng)大型的3期臨床試驗(yàn)顯示，通過人源化單克隆抗體ipilimumab（或Bristol-Myers Squibb公司的Yervoy）阻斷CTLA-4,可以改善晚期黑色素瘤患者的總體生存情況。

    雖然這種藥物的反應(yīng)率（response rate）較低，只有約10%的患者在治療后腫瘤變小，但ipilimumab是首個(gè)改善了這些患者生存情況的藥物。在診斷之后，傳統(tǒng)化療只能幫助上述患者存活六到九個(gè)月，而大多數(shù)響應(yīng)了ipilimumab治療的患者能存活兩年以上。2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)將這種藥物用于治療晚期黑色素瘤，后續(xù)的臨床試驗(yàn)表明，一些患者在接受ipilimumab治療之后甚至活了十年?，F(xiàn)在研究者正在開展2期和3期試驗(yàn)，嘗試用ipilimumab治療其他類型的癌癥，例如非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、腎癌和卵巢癌。

    Ipilimumab治療中最常見的副作用與免疫系統(tǒng)密切相關(guān)，包括炎癥過度引起的結(jié)腸炎、皮炎、肝炎等。鑒于這種藥物的反應(yīng)率比較低，人們還在對其進(jìn)行進(jìn)一步的改善。（推薦閱讀：Nature:炎癥為癌轉(zhuǎn)移引路）

    實(shí)際上，我們也可以考慮阻斷其他的免疫檢驗(yàn)點(diǎn)，例如 T 細(xì)胞上的程序性細(xì)胞死亡受體1（PD-1），及其位于 APC 上的配體PD-L1.PD-1在激活和耗竭的 T 細(xì)胞上都有表達(dá)，當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合時(shí)，會(huì)減弱 T 細(xì)胞的應(yīng)答。有趣的是，PD-L1不僅在 APC 上表達(dá)，還出現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞上，人們認(rèn)為它與腫瘤細(xì)胞躲避免疫應(yīng)答的機(jī)制有關(guān)。有研究顯示，Bristol-Myers Squibb公司的nivolumab（一種抗PD-1抗體），有望用于治療惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和腎癌。目前研究人員正在對其進(jìn)行3期臨床試驗(yàn)，看這種新藥是否能夠延長患者的生命。與此同時(shí)，人們也正在對PD-L1抑制劑進(jìn)行類似的研究。

    有初步研究顯示，將抗CTLA-4和抗PD-1的藥物結(jié)合起來，可以同時(shí)阻斷兩種免疫檢驗(yàn)點(diǎn)。去年七月New England Journal of Medicine雜志上刊發(fā)的一篇文章指出，nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療在超過半數(shù)的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中，取得了令人鼓舞的治療效果，令腫瘤的質(zhì)量減少了80%以上。而且超過80%的患者在治療一年后依然存活。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者可選擇的治療方式非常少，而這些結(jié)果顯示，免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷將為癌癥治療領(lǐng)域帶來可喜的改變。

    過繼 T 細(xì)胞療法

    還有一種幫助免疫系統(tǒng)對抗腫瘤的方法，即過繼 T 細(xì)胞療法（adoptive T-cell transfer）。這種方法需要從患者血液中分離 T 細(xì)胞，在體外進(jìn)行擴(kuò)增，然后再將它們作為加強(qiáng)版抗癌斗士注入人體。過繼 T 細(xì)胞療法需要用到腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），這是一類離開血液循環(huán)移動(dòng)到實(shí)體瘤處的白細(xì)胞，可以從切除的腫瘤中分離到。雖然有些癌癥患者體內(nèi)的疾病進(jìn)程過快，不允許進(jìn)行可能長達(dá)一個(gè)月的體外培養(yǎng)，但對于那些等得起的癌癥患者來說，這種治療的確能夠提供一定的幫助。2010 年發(fā)表的 2 期臨床試驗(yàn)顯示，在接受過繼 T 細(xì)胞治療之后，20 名 IV 期黑色素瘤患者中有一半出現(xiàn)了病情的顯著改善，其中有兩名患者的病情得到了完全緩解。

    然而這一策略也受到了一定的限制，有些癌癥患者并沒有可供切除的實(shí)體瘤，有些患者切除的腫瘤中并不含有可供體外培養(yǎng)或具有抗腫瘤活性的TIL.為了克服這些問題，研究人員開發(fā)了嵌合抗原受體（CAR），對患者血液循環(huán)中的 T 細(xì)胞進(jìn)行修飾，賦予它們靶標(biāo)腫瘤細(xì)胞的能力。 CAR 包括一個(gè)抗原識(shí)別區(qū)域，能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特異性蛋白；還包括一個(gè)細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，能夠激活 T 細(xì)胞并促進(jìn)其增殖。

    人們已經(jīng)設(shè)計(jì)了多種 CAR ,以便治療包括慢性淋巴細(xì)胞白血病CLL在內(nèi)的多種癌癥。舉例來說，可以從CLL患者血液中分離 T 細(xì)胞，并對其進(jìn)行基因工程改造，使這些 T 細(xì)胞表達(dá)靶標(biāo) CD19 的 CAR . CD19 是一個(gè)在正常 B 細(xì)胞和惡性 B 細(xì)胞上表達(dá)的蛋白。隨后，可以對經(jīng)改造的 T 細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增，再將其輸入到白血病患者體內(nèi)，幫助機(jī)體對抗癌癥。

    雖然目前過繼 T 細(xì)胞療法還沒有通過 FDA 批準(zhǔn)，不過人們已經(jīng)展開了不少 1 期和 2 期臨床試驗(yàn)，檢測這種治療方式的安全性，以及它對不同類型癌癥的治療效果，包括白血病、淋巴瘤、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤。

    癌癥免疫療法的未來

    癌癥免疫療**在迅速證明，自己是對抗癌癥的有力***。研究人員也在不斷提高這種治療的效力，力圖使更多的癌癥患者能夠從中獲益。不少科學(xué)家們正在研究將多個(gè)免疫療法聯(lián)合使用的效果，例如將免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷和過繼 T 細(xì)胞療法結(jié)合起來，或者將癌癥疫苗和細(xì)胞因子治療結(jié)合起來。隨著大量臨床試驗(yàn)的展開，相信在接下來的幾年中，我們就可以看到癌癥免疫療法對患者生存情況做出顯著的改善。

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